隨著IMbrave150研究的突破性成功，肝癌的系統(tǒng)治療領(lǐng)域迎來(lái)了前所未有的變革。這一成果標(biāo)志著肝癌治療正式步入免疫治療的新紀(jì)元，治療理念與治療手段均發(fā)生了深刻變化。隨著免疫治療有效性的不斷提升，人們開(kāi)始探索其與其他治療手段如介入治療、消融、放療以及圍手術(shù)期治療的聯(lián)合應(yīng)用，進(jìn)一步拓寬了肝癌的治療路徑。同時(shí)，雙免疫治療等新興治療方案的涌現(xiàn)，也為晚期肝癌患者提供了更多選擇，盡管這些選擇也帶來(lái)了一定的決策困惑。

本期【醫(yī)悅匯】邀請(qǐng)到北京大學(xué)腫瘤醫(yī)院周軍教授做客對(duì)話(huà)大咖欄目，為我們分享IMbrave150研究所開(kāi)啟的A+T方案引領(lǐng)的肝細(xì)胞免疫治療時(shí)代重要進(jìn)展。

醫(yī)悅匯：您認(rèn)為2024年肝癌免疫治療和靶向治療領(lǐng)域，有哪些比較值得關(guān)注的臨床研究和重要進(jìn)展？

周軍教授：自IMbrave150研究取得成功后，肝癌的系統(tǒng)治療邁入了一個(gè)全新的紀(jì)元。在該研究中，A+T靶免治療方案使晚期肝癌患者的一線(xiàn)治療總生存期達(dá)到了19個(gè)月。這一里程碑式的研究，首次通過(guò)隨機(jī)對(duì)照的Ⅲ期臨床研究形式證明，靶免治療在療效上超越了傳統(tǒng)的索拉非尼治療。

自此，肝癌治療步入了免疫治療的新時(shí)代，治療理念亦發(fā)生了重大變革。A+T研究顯著提升了肝細(xì)胞癌晚期一線(xiàn)治療的有效性。在索拉非尼治療時(shí)代，有效率普遍較低，總生存期通常不超過(guò)12個(gè)月。然而，IMbrave150研究的成功使得肝細(xì)胞癌患者的有效率提升至30%，部分患者甚至有望更高，同時(shí)患者的生存期也延長(zhǎng)至19個(gè)月，為晚期肝癌一線(xiàn)治療患者達(dá)到兩年總生存期帶來(lái)了希望。

這一顯著的有效性提升和生存延長(zhǎng)，對(duì)肝細(xì)胞癌的系統(tǒng)治療模式產(chǎn)生了深遠(yuǎn)影響。以往晚期系統(tǒng)治療并未受到足夠重視，但如今已成為肝細(xì)胞癌治療的重要組成部分。此外，A+T研究還強(qiáng)調(diào)了免疫治療和抗血管藥物聯(lián)合使用的重要性，激發(fā)了后續(xù)一系列相關(guān)研究和討論的開(kāi)展。

隨著A+T靶向和免疫治療有效性的提升，人們開(kāi)始探索其與其他治療手段如介入治療、消融、放療以及圍手術(shù)期治療的聯(lián)合應(yīng)用。這種聯(lián)合治療模式的提出，不僅提高了治療的有效性，還為肝細(xì)胞癌的治療開(kāi)辟了一個(gè)全新的領(lǐng)域——轉(zhuǎn)化治療。通過(guò)轉(zhuǎn)化治療，部分原本不可手術(shù)的患者得以轉(zhuǎn)變?yōu)榭墒中g(shù)患者，這一模式已得到廣泛認(rèn)可和討論。

在肝細(xì)胞癌的轉(zhuǎn)化治療中，盡管對(duì)于轉(zhuǎn)化人群的選擇和轉(zhuǎn)化方案的具體實(shí)施仍存在不確定性，但聯(lián)合治療的大方向已成為共識(shí)。這一切的改變，包括治療模式的思考和治療方法學(xué)上的突破，均得益于IMbrave150研究中A+T方案的成功。

近年來(lái)，除了阿替利珠單抗等PD-L1免疫藥物外，其他免疫藥物如CTLA4抑制劑也相繼進(jìn)入肝癌治療領(lǐng)域。盡管以往對(duì)CTLA4藥物的有效性和安全性匹配存在顧慮，但在IMbrave150研究的啟示下，雙免疫治療的研究取得了顯著進(jìn)展，成功克服了藥物劑量探索和不良事件管理的難題。

如今，肝癌的系統(tǒng)治療已廣泛涉及雙免疫治療、抗血管藥物治療以及二者的聯(lián)合應(yīng)用，甚至進(jìn)一步探索與其他治療手段的聯(lián)合。IMbrave150研究所開(kāi)啟的A+T方案引領(lǐng)的肝細(xì)胞免疫治療時(shí)代，不僅深刻改變了中晚期肝癌的治療模式，還促進(jìn)了多學(xué)科參與的治療方式的廣泛發(fā)展和深刻變革。

醫(yī)悅匯：我們知道雙免疫，包括A+T的靶免治療等，在肝癌的治療中都表現(xiàn)出比較好的數(shù)據(jù)，而晚期一線(xiàn)肝癌患者的治療非常關(guān)鍵，請(qǐng)問(wèn)對(duì)于此類(lèi)患者一線(xiàn)治療您有哪些推薦？

周軍教授：針對(duì)晚期一線(xiàn)肝癌患者的藥物治療選擇，目前而言，可選方案頗為豐富。從IMbrave150研究確立的A+T標(biāo)準(zhǔn)治療，到國(guó)產(chǎn)藥物阿帕替尼與卡瑞利珠單抗的聯(lián)合應(yīng)用，再到雙免疫治療方案如度伐利尤單抗與Tremelimumab的組合，以及CheckMate-9DW研究中伊匹木單抗與納武利尤單抗的配對(duì)，治療選項(xiàng)眾多。然而，在臨床實(shí)踐中，這些選擇往往帶來(lái)一定的決策困惑。

首要問(wèn)題在于，盡管同屬晚期一線(xiàn)治療范疇，但患者間的個(gè)體差異顯著。例如，某些晚期患者整體狀況良好，無(wú)肝外轉(zhuǎn)移、血管侵犯或胃底食管靜脈曲張，且肝功能優(yōu)異，此類(lèi)患者可接受高強(qiáng)度的免疫治療與抗血管治療的聯(lián)合方案，甚至可考慮肝動(dòng)脈灌注或介入治療，治療選擇相對(duì)寬泛。

相反，對(duì)于存在嚴(yán)重消化道出血的患者，任何形式的抗血管治療均不適宜，此時(shí)雙免疫治療或單免疫治療可能成為更優(yōu)選擇。而對(duì)于無(wú)嚴(yán)重消化道出血但存在胃底食管靜脈曲張或血管侵犯的患者，抗血管治療與免疫治療、雙免疫治療之間的選擇，則需臨床醫(yī)生憑借個(gè)人經(jīng)驗(yàn)做出判斷。

此外，患者肝功能的不同亦對(duì)治療選擇產(chǎn)生深遠(yuǎn)影響。Child-Pugh分級(jí)7分以?xún)?nèi)的患者，肝功能狀況良好，可接受充分的抗血管聯(lián)合免疫治療。而肝功能評(píng)分達(dá)到8分或9分的患者，則需在適當(dāng)保肝治療后，方能考慮聯(lián)合治療，但單藥免疫治療如阿替利珠單抗，對(duì)此類(lèi)患者而言，或?yàn)橐豢尚羞x擇。

患者是否伴有顯著門(mén)脈高壓，亦影響治療策略。對(duì)于門(mén)脈高壓嚴(yán)重的患者，在聯(lián)合TACE或肝動(dòng)脈灌注治療時(shí)，需格外謹(jǐn)慎，因介入治療可能加劇門(mén)脈高壓，導(dǎo)致消化道出血。此類(lèi)患者，即使肝功能良好，在抗血管聯(lián)合免疫治療的初期，亦應(yīng)選擇相對(duì)溫和的治療方案。因此，患者的肝功能狀況及疾病背景，對(duì)治療決策具有重要影響。

在選擇治療方案時(shí)，還需考慮肝功能的具體狀況。對(duì)于肝功能欠佳的患者，我傾向于選擇對(duì)肝功能影響較小的貝伐珠單抗，而非小分子TKI。因貝伐珠單抗對(duì)胃腸道損傷小，對(duì)血小板減少影響亦小。然而，若患者胃鏡下可見(jiàn)明確胃潰瘍，則應(yīng)避免使用貝伐珠單抗，甚至對(duì)小分子TKI的治療亦需酌情推遲，先進(jìn)行抗?jié)冎委煟越档统鲅L(fēng)險(xiǎn)。

因此，晚期肝癌系統(tǒng)治療的一線(xiàn)選擇雖豐富，但患者狀態(tài)、腫瘤狀況及肝功能均復(fù)雜多變，需綜合考量以做出最佳選擇。同時(shí)，需深入了解小分子TKI與大分子貝伐珠單抗的差異，以及CTLA4與PD-1免疫治療藥物的不同不良反應(yīng)，以便將其應(yīng)用于最適合的患者。

醫(yī)悅匯：免疫治療在肝癌治療中是非常的重要，對(duì)于其耐藥性問(wèn)題，你是如何看待的？該如何解決？未來(lái)的研究方向是什么樣的？

周軍教授：關(guān)于免疫治療的耐藥性問(wèn)題，在現(xiàn)實(shí)中已進(jìn)行了廣泛的探討。然而，這一命題有時(shí)顯得頗為模糊。例如，免疫藥物單藥納武利尤單抗在肝細(xì)胞癌的Ⅲ期臨床試驗(yàn)中未能戰(zhàn)勝索拉非尼，這一結(jié)果本身就表明了其局限性。

在肝細(xì)胞癌的治療中，我們已經(jīng)面對(duì)過(guò)這一問(wèn)題：PD-1單藥治療的療效并不突出，相當(dāng)一部分患者會(huì)出現(xiàn)耐藥。然而，當(dāng)傳統(tǒng)的肝臟腫瘤抗血管藥物與免疫治療聯(lián)合應(yīng)用時(shí)，這種聯(lián)合療法在肝細(xì)胞癌中明確展現(xiàn)出了1+1≥2的效果?？寡芩幬飭嗡幹委煙o(wú)法取得這樣的療效，免疫藥物單藥治療同樣存在大量耐藥患者，但抗血管藥物與免疫藥物的聯(lián)合卻成功使許多原本耐藥的患者轉(zhuǎn)變?yōu)橛行Щ颊摺?/p>

因此，抗血管藥物本身有助于PD-1或PD-L1類(lèi)藥物克服耐藥問(wèn)題。以阿替利珠單抗聯(lián)合貝伐珠單抗為例，這一組合克服耐藥的效果顯著。貝伐珠單抗單藥的有效率約為5%，阿替利珠單抗單藥的有效率約為15%～17%，但兩者聯(lián)合后，一線(xiàn)治療的有效率可提升至30%。這額外增加的有效率正是原本對(duì)兩種單藥都耐藥的患者從A+T組合中獲得的療效。

對(duì)于免疫治療耐藥的問(wèn)題，當(dāng)A+T組合或雙免疫治療也耐藥時(shí)，我們應(yīng)如何應(yīng)對(duì)？例如，對(duì)于雙免疫耐藥的患者，是否可以考慮在雙免疫的基礎(chǔ)上加上貝伐珠單抗？目前已有相關(guān)研究正在進(jìn)行，如秦樹(shù)奎院長(zhǎng)所領(lǐng)導(dǎo)的研究，旨在進(jìn)一步減少耐藥患者的數(shù)量。

對(duì)于抗血管藥物與免疫藥物聯(lián)合治療后仍耐藥的患者，未來(lái)的治療探索將如何展開(kāi)？已有文獻(xiàn)報(bào)道了相關(guān)病例，盡管數(shù)量較少。一些患者通過(guò)后續(xù)的介入治療或放療獲得了顯著的緩解，且后續(xù)的免疫治療維持也取得了良好的效果。這表明局部治療可能通過(guò)改變局部的免疫環(huán)境和釋放抗原，使患者重新獲得有效治療，從而克服先前的靶免治療耐藥。

我個(gè)人始終認(rèn)為，針對(duì)免疫治療或靶免治療的耐藥問(wèn)題，未來(lái)的發(fā)展方向?qū)⑹峭瞥龈喔碌乃幬?。這些藥物可能與前序藥物具有更好的協(xié)同作用，從而扭轉(zhuǎn)耐藥現(xiàn)象。

周軍