導(dǎo)讀

近日，美國(guó)國(guó)家科學(xué)院院士、美國(guó)藝術(shù)與科學(xué)院院士、加州理工學(xué)院 Gregory C. Fu 課題組報(bào)道了一種 光誘導(dǎo)銅催化苯胺與外消旋 / 非活化的 β - 鹵醚的對(duì)映匯聚性偶聯(lián)反應(yīng)，合成了一系列β-氨基醇衍生物。同時(shí)，該方法可應(yīng)用于異丙甲草胺（metolachlor）的催化不對(duì)稱(chēng)合成，作者還進(jìn)行了相關(guān)機(jī)理研究。文章鏈接DOI：10.1021/jacs.5c02417。

（圖片來(lái)源：J. Am. Chem. Soc.）

正文

N-烷基化是有機(jī)合成中構(gòu)建C-N鍵最常用的方法之一，但此類(lèi)反應(yīng)通常僅限于反應(yīng)性的烷基親電試劑，可能會(huì)導(dǎo)致過(guò)度烷基化。相比之下，采用氮親核試劑對(duì)非活化的二級(jí)或三級(jí)親電試劑進(jìn)行取代反應(yīng)時(shí)，通常會(huì)受到H-X（X為離去基團(tuán)）的E2消除等副反應(yīng)影響。近年來(lái)，化學(xué)家們開(kāi)發(fā)了多種過(guò)渡金屬催化的策略，彌補(bǔ)了經(jīng)典途徑（如SN1和SN2）用氮親核試劑取代烷基鹵化物的一些局限性。同時(shí)，采用二級(jí)或三級(jí)親電試劑進(jìn)行N-烷基化反應(yīng)時(shí)，對(duì)于被取代碳的立體化學(xué)控制也具有挑戰(zhàn)。盡管對(duì)于過(guò)渡金屬催化活化烷基親電試劑的對(duì)映匯聚性N-烷基化反應(yīng)已取得了重大進(jìn)展，但僅有一篇涉及非活化親電試劑（如一級(jí)羧酰胺為親核試劑）成功的報(bào)道（Nature2021, 596, 250.）。此外，對(duì)映體富集的苯胺，包括N-芳基β-氨基醇及其衍生物，因其廣泛的生物活性而成為重要靶標(biāo)（Figure 1A）。其中，對(duì)映體富集胺的N-芳基化反應(yīng)，是制備此類(lèi)化合物的一種經(jīng)典策略（Figure 1B）。然而，對(duì)于對(duì)映體富集的親電試劑與苯胺的立體專(zhuān)一性取代反應(yīng)或者外消旋親電試劑與苯胺的對(duì)映匯聚性取代反應(yīng)，目前尚未有相關(guān)的研究報(bào)道。近日，加州理工學(xué)院Gregory C. Fu課題組報(bào)道了一種光誘導(dǎo)銅催化苯胺與外消旋/非活化的烷基親電試劑的對(duì)映匯聚性N-烷基化反應(yīng)，合成了一系列N-芳基β-氨基醇衍生物（Figure 1C）

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首先，作者以4-甲氧基苯胺與2-碘-1-甲氧基戊烷作為模型底物，進(jìn)行了相關(guān)反應(yīng)條件的篩選（Table S1）。當(dāng)以CuBr（12 mol %）作為催化劑，rac-P（2.5 mol %）與(R,R)-L（20 mol %）作為配體，CsOAr?H2O（Ar= 4-氟苯基，1.5 equiv）作為添加劑，440 nm藍(lán)色LED作為光源，在iPr2O溶劑中-5oC反應(yīng)，可以93%的收率得到N-芳基β-氨基醇產(chǎn)物，ee為90%。

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在獲得上述最佳反應(yīng)條件后，作者對(duì)外消旋/非活化的烷基親電試劑的底物范圍進(jìn)行了擴(kuò)展（Table 2）。首先，當(dāng)親電試劑底物中的R為乙基、甲基、異丙基等烷基時(shí)，均可與4-甲氧基苯胺順利進(jìn)行反應(yīng)，獲得相應(yīng)的產(chǎn)物1-7，收率為41-94%，ee為81-90%。同時(shí)，當(dāng)使用相反構(gòu)型的手性配體時(shí)，可獲得具有相似的收率以及相反構(gòu)型的產(chǎn)物，如8。其次，當(dāng)親電試劑底物中的OR1為-OEt、-OCH2Ph、-Oi-Pr、-Ot-Bu和-OPh時(shí)，也能夠順利進(jìn)行反應(yīng)，獲得相應(yīng)的產(chǎn)物9-13，收率為60-99%，ee為81-88%。然而，當(dāng)親電試劑底物中的OR1為-OTBS時(shí)，僅以23%的收率得到產(chǎn)物14，ee為60%。此外，3-碘-1,1-二甲氧基丁烷，也是合適的底物，可以78%的收率得到產(chǎn)物15，ee為62%。

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緊接著，作者對(duì)親核試劑的底物范圍進(jìn)行了擴(kuò)展（Figure 3）。研究結(jié)果表明，一系列不同取代的苯胺衍生物，均可順利進(jìn)行反應(yīng)，獲得相應(yīng)的產(chǎn)物16-26，收率為61-94%，ee為81-91%。同時(shí)，當(dāng)使用相反構(gòu)型的手性配體時(shí)，可獲得具有相似收率以及相反構(gòu)型的產(chǎn)物，如20。然而，對(duì)于高度缺電子的苯胺（如4-氨基苯甲酸乙酯），不能有效的參與反應(yīng)。值得注意的是，利用上述的策略，可以75%的收率合成N-芳基β-氨基醇產(chǎn)物27，其在堿性條件下可繼續(xù)進(jìn)行取代反應(yīng)，從而可以86%的收率獲得手性(S)-異丙甲草胺28，ee為71%（除草劑中的活性成分）。

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隨后，作者對(duì)反應(yīng)機(jī)理進(jìn)行了進(jìn)一步的研究（Figure 4）。首先，作者提出了一種合理的催化循環(huán)過(guò)程（Figure4A）。在光照條件下，PCuI(OAr)（A）可生成激發(fā)態(tài)配合物[PCuI(OAr)]*（B），其可與親電試劑R1?I進(jìn)行單電子轉(zhuǎn)移（SET），生成有機(jī)自由基R1?（C）和PCuII(OAr)I（D）。自由基（C）可繼續(xù)與手性銅(II)-苯胺基配合物（E）反應(yīng)，生成對(duì)映體富集的C-N偶聯(lián)產(chǎn)物R1?NHAr1和銅(I)配合物F。配合物F經(jīng)配體交換以再生配合物A，從而完成催化循環(huán)的過(guò)程。其次，通過(guò)對(duì)手性親電試劑的偶聯(lián)反應(yīng)研究發(fā)現(xiàn)，回收親電試劑的ee值衰減幅度高度一致，證明體系中不存在親電試劑的動(dòng)力學(xué)拆分過(guò)程；而親電試劑ee值隨時(shí)間持續(xù)降低的現(xiàn)象，則與催化劑對(duì)碘化物的攫取存在部分可逆性密切相關(guān)（Figure4B）。此外，通過(guò)對(duì)假定中間體[PCuI(OAr)]*（B）的研究發(fā)現(xiàn)，[PCuI(OAr)]*（B）可被親電試劑R1?I淬滅，具有二階速率常數(shù)（Figure4C和Figure4D）。通過(guò)對(duì)假定中間體（C）的研究發(fā)現(xiàn)，反應(yīng)生成了親電試劑（R1-I）的TEMPO加合物，從而證明了反應(yīng)涉及自由基機(jī)理的過(guò)程（Figure4E）。

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總結(jié)

美國(guó)國(guó)家科學(xué)院院士、美國(guó)藝術(shù)與科學(xué)院院士、加州理工學(xué)院Gregory C. Fu課題組報(bào)道了一種光誘導(dǎo)銅催化苯胺與外消旋/非活化烷基親電試劑的對(duì)映匯聚性偶聯(lián)反應(yīng)，合成了一系列N-芳基β-氨基醇衍生物。在這種N-烷基化策略中，C-N鍵的形成和立體化學(xué)的控制是同時(shí)實(shí)現(xiàn)的，為獲得此類(lèi)目標(biāo)分子（如通過(guò)手性純胺類(lèi)化合物的N-芳基化反應(yīng)）提供了互補(bǔ)性合成路徑。機(jī)理研究表明，銅/雙膦/芳氧基配合物是光催化劑，而手性銅/二胺配合物與有機(jī)自由基通過(guò)偶聯(lián)實(shí)現(xiàn)了C-N鍵的對(duì)映選擇性控制。

文獻(xiàn)詳情：

Photoinduced, Copper-Catalyzed Enantioconvergent Synthesis of β ? Aminoalcohol Derivatives.

Arup Mondal, Gregory C. Fu*.

J. Am. Chem. Soc.2025

https://doi.org/10.1021/jacs.5c02417

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