化療藥物除可以引起骨髓抑制、胃腸道反應(yīng)、肝腎毒性等共性的副作用外，還可能誘發(fā)一些藥物特異性的并發(fā)癥。手足綜合征（HFS）就是這樣一類由卡培他濱等化療藥物引起的皮膚損傷。

1、什么是手足綜合征？

手足綜合征（Hand-Foot Syndrome, HFS）又稱為掌跖紅斑綜合征、布格道夫反應(yīng)，是以掌跖部感覺喪失及紅斑為主的特異性皮膚綜合征，表現(xiàn)為手足色素沉著、紅斑、腫脹，嚴(yán)重者出現(xiàn)脫屑、水皰、潰瘍和劇烈疼痛，影響日常生活。

2、易引起手足綜合癥的藥物

化療藥：卡培他濱、脂質(zhì)體阿霉素、阿糖胞苷 多西紫杉醇、長春瑞濱、持續(xù)輸注 阿霉素、吉西他濱等；

靶向藥物：索尼替尼（索坦）、索拉菲尼（多吉美）、伊馬替尼（格列衛(wèi)）、厄洛替尼（特羅凱）。

3、手足綜合癥發(fā)生機(jī)制

目前對手足綜合征的發(fā)病機(jī)制并未完全闡明, 綜合已有的研究成果, 其主要病理改變概括為：

• 基底角化細(xì)胞空泡變性；

• 真皮血管淋巴細(xì)胞浸潤；

• 角質(zhì)化細(xì)胞凋亡；

• 皮膚水腫。

此外，有研究表明多柔比星脂質(zhì)體（PLD）導(dǎo)致 HFS 的機(jī)制是 PLD 在血液中循環(huán)時間延長。角質(zhì)層富含銅離子，PLD 與銅離子反應(yīng)，激發(fā)氧應(yīng)激反應(yīng)，產(chǎn)生活性氧簇（ROS），可以直接破壞周圍皮膚組織，介導(dǎo)釋放白介素等更多種炎性因子，使皮膚細(xì)胞處于炎性狀態(tài)，導(dǎo)致血管舒張，血管通透性升高，皮膚發(fā)紅、發(fā)熱、腫脹等 HFS 癥狀。

4、手足綜合征的臨床表現(xiàn)

HFS好發(fā)于手掌、足底、皮膚受摩擦的部位。手掌通常是首先累及的部位，多見于魚際、小魚際、指腹和指側(cè)。

最初表現(xiàn)為感覺遲鈍和刺痛，３～４天后病情進(jìn)展，出現(xiàn)燒灼樣疼痛，皮膚紅斑。

在膚色比較深的病人，也可以僅表現(xiàn)為局部的色素沉著。進(jìn)一步發(fā)展可出現(xiàn)水皰和皮膚脫屑（小片或大片皮膚掀起）、蛻皮，或手指皮膚切指樣皮損，或指紋淡化。

如果局部滲出、甚至潰爛，可能繼發(fā)感染，引起極度疼痛和功能障礙。

HFS的發(fā)生具有藥物特異性，和劑量依賴特點。通常在化療藥物使用后2天到3周后出現(xiàn)，最晚的也可以在用藥10個月后才出現(xiàn)。病程多為自限性，在停藥后1～5周可逐漸緩解。

5、手足綜合征的臨床分級

世界衛(wèi)生組織（WHO）將HFS分為４級。

• １級：手和腳感覺遲鈍、感覺異常或刺痛感；

• ２級：持物和走路時不舒適、無痛腫脹或紅斑；

• ３級：疼痛的紅斑，手掌和腳底水腫，甲周紅斑和腫脹；

• ４級：脫皮、潰爛、起皰及劇烈疼痛。

6、手足綜合征的處理方法：

治療HFS藥物主要有保濕劑與抗角化藥物、止痛藥物、抗?jié)冾愃幬?、維生素類藥物、糖皮質(zhì)激素、抗生素等。此外，HFS者盡可能避免手足局部摩擦；注意保暖, 溫水洗浴, 避免冷水刺激；避免重體力勞動和日光暴曬；飲食清淡, 避免食用辛辣刺激食物。

（1）保濕劑與抗角化藥物

尿素軟膏有保濕、軟化角質(zhì)、緩解腫脹疼痛等作用，其可降低手足綜合征發(fā)生率及其嚴(yán)重程度，可用于預(yù)防和處理輕度手-足綜合征（HFS），可均勻涂抹于手足部。皮膚角質(zhì)增生時輕者夜間濕敷包裹，重者夜間濕敷包裹、白天涂抹。

注意事項：偶見皮膚刺激和過敏反應(yīng)，如瘙癢、紅腫、燒灼感等。避免接觸眼睛和其他黏膜如口、鼻等。

其他保濕劑有凡士林軟膏、蘆薈乳劑等；其他抗角化藥物有他佐羅汀乳膏等。

（2）止痛藥物

如選擇性COX-2抑制劑塞來昔布、鈣通道調(diào)節(jié)劑普瑞巴林、可待因、局部用利多卡因等。

①塞來昔布

塞來昔布為選擇性COX-2抑制劑，其通過對COX-2高度抑制、對COX-1抑制作用無或較少而鎮(zhèn)痛抗炎，臨床可用于手-足綜合征（HFS）所致的疼痛。

注意事項：不良反應(yīng)常見消化不良、上腹疼痛、腹瀉，偶見肝腎功能損害、視力障礙，其他有心血管負(fù)效應(yīng)，可能加重心肌缺血。慎用于有腦卒中和腦缺血發(fā)作史者；禁用于近期接受冠狀動脈旁路移植術(shù)者、對磺胺類藥物過敏者。塞來昔布可使β受體拮抗劑、抗抑郁藥物、抗精神病藥物的血藥濃度升高；氟康唑、扎魯司特、他汀類藥物等CYP2C9抑制劑可使塞來昔布的代謝減慢而升高其血藥濃度。

②普瑞巴林

普瑞巴林為鈣通道調(diào)節(jié)劑，其通過調(diào)節(jié)電壓門控通道的α2δ亞基，減少谷氨酸、去甲腎上腺素和P物質(zhì)釋放而鎮(zhèn)痛，并抑制痛覺過敏和中樞敏化，臨床主要用于神經(jīng)病理性疼痛的治療，可改善手-足綜合征（HFS）所致的撕裂痛、放電樣疼痛及燒灼痛等。

注意事項：不良反應(yīng)有惡心、胃腸炎、口干、嗜睡、頭痛、頭暈、眩暈、外周水腫、體重增加、視覺模糊、共濟(jì)失調(diào)、瘀斑、皮疹、關(guān)節(jié)痛、肌痛、焦慮等。慎用于充血性心力衰竭者，禁用于嚴(yán)重心衰者。可增強(qiáng)羥考酮所致的認(rèn)知功能障礙和總體運動功能障礙；可能增強(qiáng)乙醇與勞拉西泮的作用；有與中樞性抗抑郁藥物合用引起呼吸衰竭與昏迷的報道。

③可待因

可待因可鎮(zhèn)痛，強(qiáng)于一般解熱鎮(zhèn)痛藥物，可用于手-足綜合征（HFS）所致的疼痛。

注意事項：不良反應(yīng)有惡心、嘔吐、便秘、眩暈、煩躁不安、興奮、低血壓、心率過緩、幻想、驚厥、瞳孔縮小、呼吸抑制等，長期使用可產(chǎn)生耐受性與成癮性。與抗膽堿藥物聯(lián)用，可加重便秘與尿潴留；與肌松藥物合用，呼吸抑制更顯著；與西咪替丁合用，可誘發(fā)精神錯亂、定向力障礙、呼吸急促；與巴比妥類藥物聯(lián)用，可加重中樞抑制；可抑制齊多夫定的代謝，避免合用。

④利多卡因

利多卡因可阻斷電壓門控鈉離子通道，通過減少損傷后初級傳入神經(jīng)的異位沖動而鎮(zhèn)痛。復(fù)方利多卡因乳膏（含丙胺卡因、利多卡因）是一種表面麻醉劑，可有效緩解疼痛，手-足綜合征（HFS）皮膚疼痛時可使用其夜間包敷。

注意事項：局部不良反應(yīng)有蒼白、紅斑（發(fā)紅）、水腫、燒灼感或瘙癢感等。高劑量丙胺卡因可致血中高鐵血紅蛋白的水平增加。禁用于對酰胺類局部麻醉藥高度過敏者、先天性或特發(fā)性高鐵血紅蛋白血癥者。

（3）抗?jié)冾愃幬?/strong>

手-足綜合征（HFS）皮膚潰瘍時，可局部外噴重組人堿性成纖維細(xì)胞生長因子或維生素B溶液促進(jìn)愈合，胰島素也可噴在潰瘍表面，促進(jìn)潰瘍愈合。

注意事項：外用重組人堿性成纖維細(xì)胞生長因子過敏者禁用，使用面積超過10%體表面積時的安全性不確定。

（4）維生素類藥物

如維生素B6、復(fù)合維生素B、維生素E、甲鈷胺，口服可防治手足綜合征。因手足綜合征可能為周圍神經(jīng)損傷的一組癥候群，維生素類藥物可營養(yǎng)神經(jīng)、抗氧化、防止脂質(zhì)過氧化，并維持細(xì)胞膜的穩(wěn)定性。

注意事項：維生素B6罕見過敏反應(yīng)。甲鈷胺偶見食欲不振、惡心、嘔吐、腹瀉、皮疹、頭痛、發(fā)熱感、出汗等。

（5）糖皮質(zhì)激素

外用糖皮質(zhì)激素適于手-足綜合征（HFS）2級和3級，其有抗炎、抗毒、抗?jié)B出、抗增生、消腫等作用。

注意事項：可致皮膚變薄、傷口愈合遲緩、可能誘發(fā)或加重局部感染等。

（6）抗生素

手-足綜合征（HFS）2級和3級破損處可局部使用抗生素軟膏預(yù)防感染，手-足綜合征（HFS）3級或4級可根據(jù)情況考慮靜脈使用抗生素預(yù)防感染。

注意事項：抗生素使用應(yīng)謹(jǐn)慎。其可引起二重感染，尤其是使用廣譜抗生素后，易發(fā)生于嬰幼兒、老年人、原有惡性病變、器官移植、大手術(shù)、長期使用糖皮質(zhì)激素或免疫功能低下者。

7、停藥或者減量：

HFS 是劑量依賴性毒性反應(yīng), 其發(fā)生與化療藥物劑量呈正相關(guān)。臨床上, 當(dāng)患者出現(xiàn)Ⅱ級及以上癥狀時, 應(yīng)考慮停止化療或減量化療藥物。在實際臨床治療過程中, 用藥劑量應(yīng)根據(jù)患者生活狀態(tài)、實驗室指標(biāo)進(jìn)行調(diào)整, 以達(dá)到適應(yīng)患者個體化需求。

8、患者教育及預(yù)防：

教育患者識別早期癥狀及體征，及時準(zhǔn)確報告相關(guān)信息，醫(yī)生需在患者初次用藥前進(jìn)行宣教，指導(dǎo)患者做好預(yù)防措施。

文章來源：梅斯腫瘤新前沿

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