斯坦福大學(xué)最新研究為人類揭示了大腦衰老的分子機(jī)制。這項(xiàng)發(fā)表在《科學(xué)》雜志上的突破性發(fā)現(xiàn)，可能為延緩認(rèn)知衰退提供新靶點(diǎn)。

研究團(tuán)隊(duì)以非洲 turquoise killifish（Nothobranchius furzeri）為模型，這種色彩鮮艷的魚類是實(shí)驗(yàn)室中壽命最短的脊椎動(dòng)物，能快速展現(xiàn)衰老特征。通過比較年輕、成年和老年 killifish 的大腦，科學(xué)家發(fā)現(xiàn)蛋白質(zhì)合成過程中的 "翻譯延伸" 階段出現(xiàn)異常，導(dǎo)致核糖體碰撞停滯，進(jìn)而引發(fā)蛋白質(zhì)穩(wěn)態(tài)失衡。

"隨著衰老，細(xì)胞內(nèi)多個(gè)層面出現(xiàn)問題，但共同點(diǎn)是所有這些過程都由蛋白質(zhì)介導(dǎo)。我們的研究證實(shí)，衰老過程中，制造蛋白質(zhì)的核心機(jī)制開始出現(xiàn)質(zhì)量問題。" 斯坦福大學(xué)人文與科學(xué)學(xué)院唐納德?肯尼迪講席教授朱迪思?弗萊德曼（Judith Frydman）解釋道。

蛋白質(zhì)穩(wěn)態(tài)（proteostasis）是細(xì)胞內(nèi)平衡蛋白質(zhì)合成、降解和防止錯(cuò)誤折疊的關(guān)鍵機(jī)制。該機(jī)制失調(diào)導(dǎo)致的蛋白質(zhì)聚集，被認(rèn)為是阿爾茨海默病等神經(jīng)退行性疾病的重要誘因。研究發(fā)現(xiàn)，老年魚類大腦中，核糖體在 mRNA 鏈上移動(dòng)速度異常，引發(fā)碰撞和停滯，直接導(dǎo)致蛋白質(zhì)合成減少和有害聚集物增加。

"我們的結(jié)果表明，核糖體移動(dòng)速度的變化會(huì)對(duì)蛋白質(zhì)穩(wěn)態(tài)產(chǎn)生深遠(yuǎn)影響，并突顯了不同 mRNA 的 ' 調(diào)控翻譯延伸速度 ' 在衰老背景下的重要性。" 該研究共同第一作者、石溪大學(xué)助理教授李在鎬（Jae Ho Lee）表示。

這一發(fā)現(xiàn)還解釋了衰老研究中的 "蛋白質(zhì) - 轉(zhuǎn)錄組解耦" 現(xiàn)象 —— 老年個(gè)體中 mRNA 水平變化與蛋白質(zhì)水平變化不再相關(guān)。核糖體功能異常被證實(shí)是導(dǎo)致這一現(xiàn)象的關(guān)鍵因素，尤其是影響基因組維護(hù)相關(guān)蛋白質(zhì)的合成。

研究團(tuán)隊(duì)此前在酵母和線蟲等簡單模型中觀察到類似衰老機(jī)制，本次研究首次在脊椎動(dòng)物中確認(rèn)了這一保守過程。弗萊德曼實(shí)驗(yàn)室長期致力于蛋白質(zhì)穩(wěn)態(tài)研究，這項(xiàng)成果為理解人類大腦衰老提供了跨物種的理論基礎(chǔ)。

下一步，研究人員計(jì)劃探索核糖體功能異常與人類神經(jīng)退行性疾病的直接關(guān)聯(lián)，并測(cè)試通過調(diào)節(jié)翻譯效率或核糖體質(zhì)量控制來恢復(fù)蛋白質(zhì)穩(wěn)態(tài)的可能性。"這項(xiàng)工作不僅為蛋白質(zhì)生物發(fā)生和穩(wěn)態(tài)研究提供了新見解，也為開發(fā)衰老相關(guān)疾病的干預(yù)靶點(diǎn)開辟了新方向。" 李在鎬補(bǔ)充道。