在T細(xì)胞受體（TCR）信號(hào)傳導(dǎo)的下游，增殖和分化程序被認(rèn)為與維持T細(xì)胞穩(wěn)態(tài)有關(guān)。然而，這種生物學(xué)也導(dǎo)致了次優(yōu)嵌合抗原受體（CAR）T細(xì)胞的體外生成。

2025年8月8日，中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院/北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院黃波及曹雪濤團(tuán)隊(duì)合作在Immunity在線(xiàn)發(fā)表題為“Mechanical signaling via β2 integrin decouples T cell proliferation and differentiation for generating stem cell-like CAR T cells”的研究論文，該研究表明增殖和分化程序可以通過(guò)基于纖維蛋白基質(zhì)的機(jī)械信號(hào)傳導(dǎo)來(lái)解耦，從而產(chǎn)生大量未分化的干細(xì)胞樣CAR（stem-CAR）T細(xì)胞。

這些stem-CAR T細(xì)胞表達(dá)NANOG、SOX2和TCF1，在體外的腫瘤細(xì)胞中表現(xiàn)出持續(xù)的細(xì)胞溶解，并在體內(nèi)的乳腺癌、胰腺癌和腦癌癥實(shí)體瘤模型中獲得最佳療效。從機(jī)制上講，纖維蛋白基質(zhì)激活β2整合素招募14-3-3ζ，導(dǎo)致Yes相關(guān)蛋白（YAP）磷酸化和失活。因此，YAP失活抑制了轉(zhuǎn)錄因子MafG。MafG然后反式激活干細(xì)胞基因，從而產(chǎn)生干CAR T細(xì)胞。這些發(fā)現(xiàn)表明了一種制造干CAR T細(xì)胞的機(jī)制方法，有可能提高CAR T細(xì)胞對(duì)癌癥治療的療效。

2025年7月18日，浙江大學(xué)/海軍軍醫(yī)大學(xué)/南開(kāi)大學(xué)/中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院/北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院曹雪濤團(tuán)隊(duì)在Signal Transduction and Targeted Therapy在線(xiàn)發(fā)表題為“Phosphorylated Toll-like receptor 3 nuclear translocation in cancer cell promotes metastasis and chemoresistance”的研究論文，該研究表明核TLR3的鑒定為癌癥先天免疫傳感器的非經(jīng)典功能提供了新的視角，JAK1/TLR3/PRMT5/c-Myc軸可能作為潛在的預(yù)后指標(biāo)和克服化療耐藥的治療靶點(diǎn)。

2025年7月25日，中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院蘇州系統(tǒng)醫(yī)學(xué)研究所/中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院/北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院/南開(kāi)大學(xué)曹雪濤團(tuán)隊(duì)在Nature Communications在線(xiàn)發(fā)表題為“The RNA-binding protein RRP1 brakes macrophage one-carbon metabolism to suppress autoinflammation”的研究論文，該研究建立全局RNA-蛋白相互作用組純化（GRPIp）來(lái)分析炎性原代巨噬細(xì)胞中的RBP景觀(guān)，并鑒定核糖體RNA加工1 （RRP1）是炎癥先天反應(yīng)的抑制因子。機(jī)制上，RRP1結(jié)合核胸腺苷酸合成酶（Tyms）轉(zhuǎn)錄本，轉(zhuǎn)錄后降低炎癥巨噬細(xì)胞中Tyms的表達(dá)，從而抑制葉酸代謝循環(huán)，抑制單碳代謝驅(qū)動(dòng)的炎癥。骨髓特異性RRP1缺陷小鼠發(fā)展為嚴(yán)重的實(shí)驗(yàn)性關(guān)節(jié)炎，伴促炎細(xì)胞因子增加和免疫損傷。同時(shí)，類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者外周血單核細(xì)胞RRP1表達(dá)與TYMS表達(dá)及血清IL-1β水平呈負(fù)相關(guān)。因此，該研究結(jié)果表明，RRP1作為一種抗炎因子，通過(guò)抑制轉(zhuǎn)錄后的單碳代謝，從而暗示了控制自身炎癥的潛在策略。

2025年6月16日，中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院曹雪濤團(tuán)隊(duì)在Nature Immunology在線(xiàn)發(fā)表題為“The RNA-binding E3 ligase MKRN2 selectively disruptsIl6translation to restrain inflammation”的研究論文，該研究發(fā)現(xiàn)RNA結(jié)合E3連接酶MKRN2選擇性抑制脂多糖激活的巨噬細(xì)胞中白細(xì)胞介素-6 (IL-6)的表達(dá)。LysM-Cre+Mkrn2fl/fl小鼠在脂多糖治療后顯示血清中IL-6的量增加，并顯示實(shí)驗(yàn)性結(jié)腸炎的嚴(yán)重性增加，這與IL-6的增加有關(guān)。在潰瘍性結(jié)腸炎和類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎患者的臨床樣本中，MKRN2的表達(dá)與IL-6的表達(dá)呈負(fù)相關(guān)。從機(jī)制上講，在與Il6信使RNA結(jié)合后，MKRN2將K29多泛素鏈連接到PAIP1的Lys 179殘基，PAIP1是一種翻譯起始輔激活因子，它阻斷PAIP1-eIF4A相互作用，從而抑制Il6mRNA的翻譯效率。該發(fā)現(xiàn)通過(guò)干擾特定促炎細(xì)胞因子的翻譯，為炎癥性自身免疫性疾病提供了機(jī)制性見(jiàn)解和潛在的治療策略。

另外，近期曹雪濤團(tuán)隊(duì)在Cancer Communications及Trends In Pharmacological Sciences發(fā)表了2篇述評(píng)文章，iNature不在此詳細(xì)介紹。

嵌合抗原受體（CAR）T細(xì)胞治療面臨著在不削弱其抗腫瘤能力的情況下擴(kuò)增CAR T細(xì)胞的挑戰(zhàn)。然而，在抗原結(jié)合后，TCR信號(hào)傳導(dǎo)固有地結(jié)合了增殖和分化程序，以產(chǎn)生分化的子代效應(yīng)T細(xì)胞，導(dǎo)致效應(yīng)功能降低。盡管偶聯(lián)分化在預(yù)防T細(xì)胞介導(dǎo)的自身免疫和維持體內(nèi)穩(wěn)態(tài)方面具有重要意義，但它會(huì)導(dǎo)致體外產(chǎn)生次優(yōu)或耗盡的CAR T細(xì)胞，從而損害CAR T細(xì)胞的療效。這在CAR T細(xì)胞治療實(shí)體瘤的挑戰(zhàn)中尤為明顯。與分化的對(duì)應(yīng)物相比，具有干細(xì)胞樣表型（stem-CAR）的未分化CAR T細(xì)胞被認(rèn)為可以自我更新，并在腫瘤微環(huán)境中保持長(zhǎng)期的持久性和功能性。已經(jīng)做出了大量努力在體外產(chǎn)生干細(xì)胞樣T細(xì)胞受體（TCR）T和CAR T細(xì)胞，包括探索Wnt和白細(xì)胞介素-2（IL-2）信號(hào)通路。然而，凈效應(yīng)并沒(méi)有分離增殖和分化程序，不可避免地削弱了T細(xì)胞的增殖能力。因此，很難大規(guī)模制造干CAR T細(xì)胞。因此，迫切需要一種將分化與增殖程序分離以制造未分化的干CAR T細(xì)胞的方法。

機(jī)械信號(hào)在細(xì)胞增殖和分化中起著至關(guān)重要的作用。例如，由纖維蛋白凝膠驅(qū)動(dòng)的機(jī)械信號(hào)可以在沒(méi)有白血病抑制因子（LIF）的情況下維持胚胎干細(xì)胞集落的形成。之前的研究表明，機(jī)械信號(hào)傳導(dǎo)在3D軟纖維蛋白凝膠中驅(qū)動(dòng)腫瘤細(xì)胞增殖而不分化并可誘導(dǎo)分化腫瘤細(xì)胞轉(zhuǎn)化為未分化表型。這些發(fā)現(xiàn)表明，3D纖維蛋白凝膠培養(yǎng)系統(tǒng)是研究機(jī)械信號(hào)傳導(dǎo)的獨(dú)特方法。

機(jī)理模式圖（圖源自Immunity）

在這項(xiàng)研究中，研究人員利用3D纖維蛋白凝膠大規(guī)模生產(chǎn)具有干細(xì)胞樣表型的CAR T細(xì)胞。基于纖維蛋白基質(zhì)的機(jī)械信號(hào)并沒(méi)有減弱而是增加了CAR T細(xì)胞的增殖。然而，它阻止了TCR信號(hào)誘導(dǎo)的T細(xì)胞分化。從機(jī)制上講，纖維蛋白基質(zhì)產(chǎn)生的機(jī)械信號(hào)導(dǎo)致β2整合素磷酸化、14-3-3ζ募集和Yes相關(guān)蛋白(YAP)磷酸化。失活的YAP抑制了干細(xì)胞基因上MAFBZIP轉(zhuǎn)錄因子G (MafG)的反式激活。因此，3D纖維蛋白凝膠制造的干細(xì)胞CAR T細(xì)胞可以在不能使用常規(guī)CAR (Con-CAR) T細(xì)胞治療的實(shí)體瘤中實(shí)現(xiàn)治療功效。

參考信息：

https://www.cell.com/immunity/fulltext/S1074-7613(25)00327-9