編者按

近日，《Nature Medicine》發(fā)表了一篇題為“Precemtabart tocentecan, an anti-CEACAM5 antibody–drug conjugate, in metastatic colorectal cancer: a phase 1 trial”的研究文章。該研究由美國德克薩斯大學(xué)MD安德森癌癥中心Scott Kopetz教授團隊主導(dǎo)，聯(lián)合西班牙、日本等多家國際知名研究中心共同完成。這項研究聚焦于轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌（mCRC）的治療，探討了針對CEACAM5的抗體藥物偶聯(lián)物（ADC）Precem-TcT的療效和安全性。

研究結(jié)果表明，Precem-TcT在既往接受過大量治療的mCRC患者中表現(xiàn)出可預(yù)測的安全性和令人鼓舞的抗腫瘤活性，為mCRC的治療提供了新的思路和希望。

結(jié)直腸癌（CRC）是全球第二大致癌死亡原因，約10%的癌癥診斷為CRC。2022年全球新發(fā)病例近190萬，死亡人數(shù)接近100萬。約20%的CRC患者在確診時即為轉(zhuǎn)移性CRC（mCRC），且約40%的局部疾病患者最終會發(fā)展為轉(zhuǎn)移性疾病。目前，mCRC的標(biāo)準(zhǔn)治療方案包括系統(tǒng)化療和靶向治療，但大多數(shù)患者最終會出現(xiàn)疾病進展，且后續(xù)治療選擇有限。因此，開發(fā)新的有效療法是迫切需要的。

Precemtabart tocentecan（Precem-TcT，之前稱為M9140）是一種新型的抗CEACAM5抗體-藥物偶聯(lián)物（ADC），其載荷為拓撲異構(gòu)酶1抑制劑exatecan。CEACAM5是一種在CRC中過表達的細胞表面蛋白，約90%的CRC患者存在CEACAM5過表達，使其成為ADC治療的理想靶點。Precem-TcT在臨床前模型中表現(xiàn)出強大的抗腫瘤活性和旁觀者效應(yīng)，能夠影響CEACAM5陰性的腫瘤細胞。

本研究為一項多中心、開放標(biāo)簽的1期臨床試驗（PROCEADE-CRC-01，NCT05464030），旨在評估Precem-TcT在既往接受過治療的mCRC患者中的安全性、耐受性、藥代動力學(xué)特性和初步抗腫瘤活性。研究分為劑量遞增階段和劑量擴展階段，本文主要報告劑量遞增階段的結(jié)果。

Precem-TcT以每3周為一個周期進行靜脈給藥，劑量范圍為0.6-3.2 mg/kg。劑量遞增采用貝葉斯兩參數(shù)邏輯回歸模型指導(dǎo)，主要觀察劑量限制性毒性（DLTs）和不良事件（AEs）。研究還對肥胖患者（BMI>30 kg/m2）實施了劑量上限限制，以控制個體間藥代動力學(xué)的變異性并降低不良事件的風(fēng)險。

主要終點包括DLTs、不良事件、藥代動力學(xué)參數(shù)和初步臨床活性，以確定推薦擴展劑量（RDEs）。次要終點包括客觀反應(yīng)率（ORR）、中位無進展生存期（mPFS）和抗藥物抗體（ADA）的評估等。

· 研究結(jié)果與結(jié)論 ·

共40名患者接受了Precem-TcT治療，中位年齡為58.2歲，男女各占一半。大多數(shù)患者為白人（65.0%），亞洲人占27.5%。患者的中位治療線數(shù)為3線及以上，所有患者均接受過伊立替康治療。

?安全性：在劑量遞增階段，共7名患者經(jīng)歷了DLTs，主要為血液學(xué)事件，發(fā)生在3.0 mg/kg和3.2 mg/kg劑量水平。一名患者因多重合并癥和3級肥胖在2.8 mg/kg劑量水平下死亡，該事件被認為與Precem-TcT和基礎(chǔ)疾病均相關(guān)。最常見的3級及以上治療相關(guān)不良事件（TEAEs）為中性粒細胞減少癥（50.0%）、貧血（40.0%）、血小板減少癥（32.5%）和白細胞減少癥（30.0%）。未報告間質(zhì)性肺?。↖LD）或眼部毒性事件。這些結(jié)果表明Precem-TcT具有可預(yù)測的安全性，且未觀察到與某些其他ADC相關(guān)的嚴(yán)重不良事件。

?療效：中位治療持續(xù)時間為19.1周。在40名患者中，3名（7.5%）患者確認部分緩解（PR），分別出現(xiàn)在2.4 mg/kg、2.6 mg/kg及3.2 mg/kg劑量組，緩解持續(xù)時間分別為3.8個月、5.1個月及8.4個月。未確認的部分緩解率為15.0%（6/40）。

總體12周DCR（事后終點）為55.0%，中位無進展生存期（mPFS）為5.9個月（95%置信區(qū)間：4.6-7.2個月）。在劑量≥2.4 mg/kg的患者中（n=34），確認的部分緩解率為8.8%，12周DCR為58.8%，mPFS為6.7個月（95%置信區(qū)間：4.6-8.8個月）。

?藥代動力學(xué)：在1.2-3.2 mg/kg劑量范圍內(nèi)，偶聯(lián)抗體和exatecan的暴露量與給藥劑量大致成比例增加?？偪贵w和偶聯(lián)抗體的藥代動力學(xué)曲線基本重合，表明連接子-載荷（β-葡萄糖醛酸-exatecan）在循環(huán)中穩(wěn)定。偶聯(lián)抗體的半衰期為5.7天，exatecan的半衰期為4.9天。

研究結(jié)果表明，Precem-TcT在既往接受過大量治療的mCRC患者中表現(xiàn)出可預(yù)測的安全性和令人鼓舞的抗腫瘤活性。在劑量≥2.4 mg/kg時，Precem-TcT顯示出初步的臨床療效，中位無進展生存期為6.7個月，部分緩解率為8.8%。未觀察到間質(zhì)性肺病或眼部毒性。目前正在進行的劑量優(yōu)化研究將進一步評估Precem-TcT在mCRC治療中的潛力。

參考資料：Kopetz S, Boni V, Kato K, Raghav KPS, Vieito M, Pallis A, Habermehl C, Siddiqui A, Courlet P, Sloot W, Raab-Westphal S, Hart F, Rodriguez-Rivera I. Precemtabart tocentecan, an anti-CEACAM5 antibody-drug conjugate, in metastatic colorectal cancer: a phase 1 trial. Nat Med. 2025 Jul 30. doi: 10.1038/s41591-025-03843-z. Epub ahead of print. PMID: 40739424.

編輯：momo

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