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一文速覽甲狀腺眼病免疫藥物崛起與精準(zhǔn)診療路徑構(gòu)建。

甲狀腺眼病（TED）是一種可導(dǎo)致眼球突出、復(fù)視、眼瞼退縮、眼球運動障礙甚至失明的疾病，盡管臨床已建立較為完善的治療體系，但仍存在治療困難、易復(fù)發(fā)等問題，嚴(yán)重影響患者的生活質(zhì)量[1]。

2025年8月21-24日，中華醫(yī)學(xué)會第二十二次內(nèi)分泌學(xué)學(xué)術(shù)會議（CSE2025）于重慶隆重召開。作為內(nèi)分泌領(lǐng)域聚焦代謝與甲狀腺疾病的專業(yè)學(xué)術(shù)平臺，本次會議針對TED的診療難題設(shè)置了多個研討環(huán)節(jié)。其中，南方醫(yī)科大學(xué)第八附屬醫(yī)院沈潔教授以“如何選擇TED內(nèi)科藥物治療”為題作學(xué)術(shù)匯報，系統(tǒng)梳理了TED內(nèi)科藥物治療的最新研究進(jìn)展，為臨床醫(yī)生制定個體化TED治療方案提供了全面且實用的指導(dǎo)，引發(fā)與會專家學(xué)者對TED精準(zhǔn)診療的深入探討與廣泛共鳴。

圖1 沈潔教授進(jìn)行學(xué)術(shù)匯報

TED免疫藥物研究及應(yīng)用進(jìn)展

TED是一種與內(nèi)分泌有關(guān)的自身免疫性疾病，同時也是發(fā)病率最高的眼眶病[2]。沈潔教授表示，臨床對TED治療的探索之路漫長而又艱辛。近10余年來，TED的主要治療方法包括藥物治療、放射治療和手術(shù)治療等[1]。

具體到藥物治療領(lǐng)域，《2021EUGOGO指南：Graves眼眶病臨床實踐指南》《2022ATA&ETA對甲狀腺眼病管理的聯(lián)合共識聲明》指出，對于中重度活動期TED患者，靜脈糖皮質(zhì)激素是一線治療方案[3-4]?！?021EUGOGO指南：Graves眼眶病臨床實踐指南》還建議將靜脈糖皮質(zhì)激素聯(lián)合口服霉酚酸酯治療作為大多數(shù)中重度、活動期TED患者的一線治療方案[3]。

與此同時，生物制劑憑借良好的療效與安全性，正成為TED治療的“新寵”（圖2）。尤其是抗胰島素樣生長因子-1受體（IGF-1R）單克隆抗體替妥尤單抗，是唯一獲得美國、日本、中國等地批準(zhǔn)用于治療TED的藥物。在《2022ATA&ETA對甲狀腺眼病管理的聯(lián)合共識聲明》中，該藥物已成為伴顯著突眼和復(fù)視的中重度TED患者的首選治療方案[4]。

圖2 生物制劑正成為TED治療的“新寵”

替妥尤單抗

從作用機制上看，TED患者的突眼主要由成纖維細(xì)胞分化脂肪細(xì)胞，以及成纖維細(xì)胞導(dǎo)致眶脂肪組織，肌肉體積增大所致[5]。當(dāng)前的諸多生物制劑主要是抑制下游炎癥通路，雖可有效改善患者的炎癥癥狀，但改善突眼療效并不明顯，而替妥尤單抗能夠阻斷胰島素樣生長因子-1（IGF-1）、促甲狀腺激素（TSH）及自身抗體與眼眶成纖維細(xì)胞上的IGF-1R/促甲狀腺激素受體（TSHR）復(fù)合體相結(jié)合，抑制成纖維細(xì)胞的增殖和脂肪化，故而能夠從源頭上有效改善患者的突眼情況[5]。

在循證醫(yī)學(xué)證據(jù)方面，替妥尤單抗治療中重度活動性TED的療效已獲得國際上多項權(quán)威研究的證實，包括Ⅱ期、OPTIC研究、OPTIC-X 研究、長期隨訪研究、OPTIC-J /Ⅲ期在內(nèi)的諸多研究結(jié)果顯示[6-11]，替妥尤單抗用于中重度活動性TED療效顯著且持久，能夠顯著改善中重度活動性TED患者的突眼度、眼部炎癥、復(fù)視（圖3）。

圖3 替妥尤單抗用于中重度活動性TED療效顯著且持久

與此同時，慢性/低活動性TED患者、頑固性TED患者也能夠在替妥尤單抗的治療中獲益。一項美國多中心RCT研究[12]發(fā)現(xiàn)，對于慢性/低活動性TED患者，替妥尤單抗治療24周，能夠顯著改善患者的突眼程度、突眼應(yīng)答率和視功能。另一項研究[13]納入66名頑固性中重度TED患者（之前接受過激素、放射治療、減壓手術(shù)、生物制劑或其他藥物治療且失?。?，發(fā)現(xiàn)替妥尤單抗可顯著改善此類患者的突眼、復(fù)視和CAS評分。此外，替妥尤單抗還可顯著改善TED合并甲狀腺功能障礙性視神經(jīng)病變（DON）患者的病情[14]；即使是病情復(fù)發(fā)的TED患者，也能夠從替妥尤單抗治療中獲益[15]。非活動期TED患者，經(jīng)該藥物治療，可顯著減少突眼，改善眼眶疼痛癥狀[16-17]。

除了卓越的療效，替妥尤單抗在安全性方面的表現(xiàn)同樣出色。在臨床試驗中，該藥物的總體安全性良好，不良事件多為輕度或中度，轉(zhuǎn)歸良好，替妥尤單抗組未發(fā)生嚴(yán)重不良事件（SAE）[11,18]。針對臨床醫(yī)生重點關(guān)注的聽力損傷，RESTORE-1研究中共5例受試者出現(xiàn)聽覺減退（3例為輕度，2例為中度），未報告耳聾或永久性聽力喪失，大多數(shù)無需治療。事實上，TED本身也是聽力損害的危險因素，關(guān)于聽力損傷的機制目前尚不明確[19]。在替妥尤單抗治療前，應(yīng)考慮已知的風(fēng)險因素，并考慮聽力變化對患者日?；顒拥挠绊懀瑢颊哌M(jìn)行基線聽力測定[20]。另外，針對聽力損傷，目前主要以預(yù)防、及時監(jiān)測為主，并對患者進(jìn)行對癥治療，必要時可請耳鼻喉科醫(yī)生會診[20]。

正如前文所述，此前，糖皮質(zhì)激素治療一直是TED的一線治療方案，然而，隨著替妥尤單抗的臨床應(yīng)用越發(fā)廣泛，這一治療格局正在改寫。2022年，一項薈萃分析對替妥尤單抗與靜脈注射甲潑尼龍（IVMP）與安慰劑在中度至重度甲狀腺眼病患者中進(jìn)行了匹配調(diào)整的間接比較。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，在改善突眼方面：與安慰劑相比，第12周時，IVMP治療改善眼球突出差異僅為-0.16 mm （95% CI，-1.55 至 1.22 mm）；IVMP和替妥尤單抗之間的眼球突出治療差異為-2.31 mm（95% CI，-3.45 至 -1.17 mm）；在改善復(fù)視方面：IVMP治療對復(fù)視的改善程度與安慰劑相似，替妥尤單抗優(yōu)于IVMP（比值比，2.32;95% CI，1.07-5.03）[21]。

托珠單抗

白細(xì)胞介素-6（IL-6）在TED發(fā)病中發(fā)揮三大作用：1）促進(jìn)CD4+T細(xì)胞激活B細(xì)胞，產(chǎn)生抗TSHR自身抗體；2）刺激眶成纖維細(xì)胞活化、增殖，產(chǎn)生透明質(zhì)酸、促進(jìn)其向脂肪細(xì)胞及肌成纖維細(xì)胞分化；3）促進(jìn)輔助性T細(xì)胞17（Th17）細(xì)胞分化，增加白細(xì)胞介素17（IL-17A）釋放，加重炎癥反應(yīng)[22]。針對此靶點所研發(fā)的托珠單抗能夠改善TED患者的突眼程度、復(fù)合眼科評分[23]。另有研究顯示，在非活動期TED患者中，托珠單抗對眼突和CAS的回應(yīng)率、復(fù)視和眼球運動的改善、患者生活質(zhì)量的改善以及安全性，均優(yōu)于激素[24]。根據(jù)《2021年歐洲Graves眼病專家組（EUGOGO）指南》[3]，托珠單抗被明確列為中重度活動性TED的二線治療選擇。其安全性概況總體可控，不良事件多為輕中度，主要為高膽固醇血癥、中性粒細(xì)胞減少和感染（如急性腎盂腎炎）。

利妥昔單抗

在TED的發(fā)病過程中，B細(xì)胞參與抗原呈遞、細(xì)胞因子釋放，會產(chǎn)生致病性自身抗體[促甲狀腺激素受體抗體（TRAb）、抗IGF-1R]，這些抗體會驅(qū)動眶部炎癥與組織增生，利妥昔單抗通過耗竭B細(xì)胞，阻斷自身免疫級聯(lián)反應(yīng)，進(jìn)而緩解炎癥與組織改變[25-26]。一項意大利RCT研究[27]發(fā)現(xiàn)，利妥昔單抗治療活動性中重度TED效果較激素沖擊更好。一項2021年開展的開放標(biāo)簽、前瞻性研究[28]也顯示，單次給予100mg利妥昔單抗即可有效治療TED，CAS在治療后快速下降，且隨訪至40周仍保持穩(wěn)定。值得注意的是，該研究還顯示利妥昔單抗對病程較長的患者也同樣顯著有效。然而，盡管利妥昔單抗能有效控制炎癥，但該研究發(fā)現(xiàn)仍有近半數(shù)患者需要進(jìn)行結(jié)構(gòu)性手術(shù)以解決突眼、復(fù)視等結(jié)構(gòu)性后遺癥，這表明其對既有結(jié)構(gòu)性改變的改善作用有限。另有研究[29]指出，利妥昔單抗的療效受諸多因素的影響，其中，納入的患者年齡較大、女性占比較少、病程較長、TRAb基線濃度高，可能是美國RCT研究中該藥物無效的重要因素。

TED其他內(nèi)科藥物選擇的依據(jù)

除免疫制劑外，還有多種藥物在TED的治療中可發(fā)揮益處。比如，抗甲狀腺藥物（ATD）具有重要的免疫抑制作用[30]（圖4），既往研究[31]顯示，48名TED患者經(jīng)ATD治療18個月，幾乎所有患者的TRAb水平都出現(xiàn)下降，ATD治療后TRAb仍為陽性的患者，89%會出現(xiàn)復(fù)發(fā)；而ATD治療后TRAb轉(zhuǎn)為陰性的患者，僅29%會復(fù)發(fā)，提示ATD對TED復(fù)發(fā)的預(yù)測價值。

圖4 ATD的免疫抑制作用

再比如，他汀類藥物能夠顯著降低TED風(fēng)險，結(jié)果穩(wěn)健可靠[32]。分層分析提示，該藥物的保護作用在女性和年輕患者中更為顯著[32]，為臨床個體化預(yù)防提供了重要參考。

另外，沈潔教授團隊聯(lián)合其他學(xué)者所開展的臨床前實驗發(fā)現(xiàn)，中藥的有效成分（丹參酮 IIA、雷公藤紅素、青蒿素、黃連素等）對TED的主要病理改變具有抑制作用（圖5）[33]，未來有望在TED的治療中發(fā)揮積極作用。

圖5 中藥有效成分對TED主要病理改變的抑制作用

從最近指南看TED內(nèi)科藥物選擇變化

當(dāng)前，關(guān)于TDE的內(nèi)科藥物選擇，國內(nèi)外指南均給出了明晰的指導(dǎo)：

• 《2021EUGOGO指南：Graves眼眶病臨床實踐指南》中，中重度TED的一線藥物選擇進(jìn)一步精準(zhǔn)化，推薦給予甲潑尼龍（靜脈給藥0.5g/周，治療6周）+霉酚酸鈉（0.72g/天，治療6周）或甲潑尼龍（靜脈給藥，0.75g/周，治療6周）；中重度TED的二線藥物治療路徑包括替妥尤單抗、托珠單抗等[3]。

• 《2022ATA&ETA對甲狀腺眼病管理的聯(lián)合共識聲明》以平衡TED治療的獲益與風(fēng)險為切入點，詳細(xì)地比較了目前推薦的主要治療藥物對癥狀和體征改善的優(yōu)勢、安全性及經(jīng)濟負(fù)擔(dān)。在該文件中，以軟組織受累為主要表現(xiàn)的中重度、活動期TED患者，推薦使用靜脈滴注糖皮質(zhì)激素（甲強龍總劑量4.5g，為期12周）治療，并推薦以替妥尤單抗作為以眼球突出、復(fù)視為主要表現(xiàn)的中重度、活動期TED的治療方案[34]。

總之，TED的個體化治療決策更強調(diào)根據(jù)疾病的主導(dǎo)表現(xiàn)（炎癥 vs 突眼/復(fù)視）來選擇用藥，尤其對于突眼/復(fù)視的患者，可將IGF-1R阻斷劑等藥物納入一線考慮（圖6）[35]。

圖6 TED的個體化治療決策

“分子-影像-臨床”：沈潔教授團隊的精準(zhǔn)診療范式

沈潔教授團隊長期深耕TED領(lǐng)域，建立了獨特的“分子-影像-臨床”研究范式，旨在系統(tǒng)性地解決診療瓶頸。值得一提的是，今年團隊更有6項研究成果亮相第17屆國際甲狀腺大會（ITC），充分展示了其在TED研究領(lǐng)域的持續(xù)創(chuàng)新能力和國際影響力。在多組學(xué)應(yīng)用層面，團隊還運用蛋白組學(xué)技術(shù)，與德國美因茨古騰堡大學(xué)醫(yī)學(xué)中心 George J Kahaly教授團隊共同在權(quán)威內(nèi)分泌期刊《

Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism

European Radiology

Journal of Magnetic Resonance Imaging

Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism

總結(jié)

TED患者個體差異顯著，疾病分期、嚴(yán)重程度等都會影響用藥抉擇，治療策略需動態(tài)調(diào)整：一線仍以糖皮質(zhì)激素為基石，聯(lián)合或二線可考慮免疫抑制劑/靶向藥物。臨床決策需錨定最新RCT研究與指南，兼顧療效安全。結(jié)合臨床表型與分子標(biāo)志物的個體化診療，將推動TED治療從“千篇一律”走向“精準(zhǔn)適配”?？傊?，甲狀腺眼病規(guī)范化、精準(zhǔn)化診療，一直在路上。

專家簡介

沈潔教授

南方醫(yī)科大學(xué)第八附屬醫(yī)院

• 南方醫(yī)科大學(xué)第八附屬醫(yī)院院長、內(nèi)分泌與代謝科學(xué)科帶頭人

• 二級教授、主任醫(yī)師、博士生導(dǎo)師

• 享受國務(wù)院特殊津貼

• 廣東省女職工創(chuàng)新工作室醫(yī)學(xué)聯(lián)盟領(lǐng)銜人

• 榮獲廣東省“最美科技工作者”、“廣東省醫(yī)師獎”、“廣東醫(yī)院優(yōu)秀院長”等

• 中國保健協(xié)會糖尿病分會副主任委員

• 中國老年學(xué)會內(nèi)分泌與代謝分會副主任委員

• 廣東省醫(yī)學(xué)會內(nèi)分泌學(xué)分會副主任委員

• 廣東省藥學(xué)會內(nèi)分泌代謝用藥專家委員會主任委員

• 主持國自然、省、市重大課題各類基金近20項；獲廣東省科技進(jìn)步獎2項、軍隊醫(yī)療成果獎1項；以第一/通訊作者在

  J Hepatol, Nat Commun, JCEM，JBMR

  等知名雜志發(fā)表多篇論文（最高影響因子 26.8），擔(dān)任教育部全國統(tǒng)編教材 副主編3部。

參考文獻(xiàn)：

[1]廖洪斐,余進(jìn)海. 中華眼科雜志,2022,58(8):635-640.

[2]全國甲狀腺疾病聯(lián)盟,單忠艷. 中國實用內(nèi)科雜志,2025,45(3):227-236.

[3]Bartalena L, et al.Eur J Endocrinol. 2021 Aug 27;185(4):G43-G67.

[4]Burch HB, et al. Thyroid. 2022;32(12): 1439-1470

[5]Davies TF,et al. Nat Rev Dis Primers. 2020 Jul 2;6(1):52.

[6]Smith TJ,et al. N Engl J Med. 2017 May 4;376(18):1748-1761.

[7]Douglas RS,et al. N Engl J Med. 2020 Jan 23;382(4):341-352.

[8]Douglas RS,et al. 2022 Apr;129(4):438-449.

[9]Kahaly GJ,et al. Thyroid. 2024 Jul;34(7):880-889.

[10]Hiromatsu Y,et al. Lancet Reg Health West Pac. 2025 Jan 18;55:101464.

[11]Zhang H, et al.. World Ophthalmology Congress. 2024.

[12]Raymond S. Douglas. The Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism, 2024, 109, 25–35

[13]Clara J. Men. Ophthalmic Plast Reconstr Surg, Vol. 40, No. 3, 2024

[14]Connie M Sears，et al. Am J Ophthalmol Case Rep. 2021 May 14;23:101111.

[15]Journal of Neuro Ophthalmology:10.1097/WNO.0000000000002280

[16]Ugradar S, Shi L, Wang Y, et al. Eye.2020

[17]Ozzello DJ,et al.Am J Ophthalmol Case Rep. 2020;19:100744

[18]替妥尤單抗N01注射液說明書

[19]Okano T, Xuan S, Kelley MW. J Neurosci. 2011; 31(49): 18104-18118.

[20]Douglas RS, Thyroid. 2024 Jan;34(1):134-137.

[21]JAMA Ophthalmol. 2022 Feb 17;140(4):328–335.

[22]Murdock J et al.Front Ophthalmol(Lausanne).2025

[23]Perez-Moreiras JV,et al Am J Ophthalmol. 2018;195:181-190

[24]2025國際甲狀腺大會

[25]Salvi M, et al. J Clin Endocrinol Metab. 2013 Nov;98(11):4291-9.

[26]J Clin Endocrinol Metab. 2022 Aug 8;107(Suppl 1):S13-S26

[27]Salvi M, et al.J Clin Endocrinol Metab. 2015 Feb;100(2):422-31.

[28]Campi I, et al. Frontiers in Endocrinology, 2022, 12: 790246.

[29]Stan MN, et al. Eur J Endocrinol. 2017 Feb;176(2):R101-R109.

[30]Cooper DS. Antithyroid drugs. N Engl J Med. 2005 Mar 3;352(9):905-17.

[31]Laurberg P,et al.Eur J Endocrinol. 2008 Jan;158(1):69-75.

[32]Chou Y T, et al. Thyroid, 2025, 35(2): 199-207.

[33]Hai YP, et al. J Endocrinol Invest. 2023 Jun;46(6):1103-1113.

[34]羅耀升,李章芳,沈潔. 中華內(nèi)分泌代謝雜志,2023,39(7):555-559.

[35]Wiersinga WM, et al.Lancet Diabetes Endocrinol. 2025 Jul;13(7):600-614.

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