肺癌具有高發(fā)病率和死亡率，2022年全球共有250萬新發(fā)肺癌患者，其中80%為非小細(xì)胞肺癌（non-small cell lung cancer, NSCLC），并有180萬人因肺癌死亡[1]。近年來，驅(qū)動(dòng)基因研究的深入以及靶向和免疫治療等藥物的使用，推動(dòng)基于分期、病理、基因突變檢測(cè)的精準(zhǔn)治療模式形成共識(shí)，改善患者的預(yù)后，但仍有患者面臨早期復(fù)發(fā)和疾病進(jìn)展。因此伴隨基因在疾病發(fā)展及治療中的作用受到日益關(guān)注，準(zhǔn)確了解不同基因突變?cè)诜伟┲械奶攸c(diǎn)及致癌機(jī)制對(duì)于精準(zhǔn)治療具有重要意義。而SMARCA4就是其中一個(gè)重要的伴隨基因，SMARCA4基因作為SWI/SNF染色體重塑復(fù)合物的核心催化亞基，其突變失活會(huì)改變?nèi)旧|(zhì)可及性并影響基因的轉(zhuǎn)錄調(diào)控，形成具有侵襲性的表型，并導(dǎo)致藥物不敏感的不良預(yù)后[2]。本文綜述了SMARCA4突變的機(jī)制以及其在NSCLC中的特點(diǎn)、治療及未來展望。

截圖來源：中國肺癌雜志

1SMARCA4基因與SWI/SNF復(fù)合物

SMARCA4基因位于19號(hào)染色體，編碼具有7個(gè)結(jié)構(gòu)域的BRG1蛋白，是組成SWI/SNF染色體重塑復(fù)合物的核心亞基[3]。染色質(zhì)重塑在基因表達(dá)調(diào)控中起到重要作用。SWI/SNF復(fù)合物識(shí)別特定染色質(zhì)區(qū)域后通過ATP酶水解獲得能量滑動(dòng)或移除核小體，展開染色質(zhì)，招募轉(zhuǎn)錄因子并作用于啟動(dòng)子[4]和增強(qiáng)子[5]，促進(jìn)轉(zhuǎn)錄啟動(dòng)，進(jìn)而在細(xì)胞周期調(diào)節(jié)[6]、細(xì)胞分化[7等生物過程發(fā)揮作用，并且被認(rèn)為是抑癌因子。SWI/SNF復(fù)合物還能促進(jìn)DNA同源重組修復(fù)[8]，參與DNA損傷位點(diǎn)的核苷酸切除修復(fù)[9]。SWI/SNF復(fù)合物這一識(shí)別-調(diào)節(jié)-驅(qū)動(dòng)的染色質(zhì)重塑過程需要多個(gè)亞基協(xié)同參與，在哺乳動(dòng)物中不同亞基組裝形成多種不同亞家族，SMARCA4在哺乳動(dòng)物中不同形式中都存在，不僅負(fù)責(zé)ATP酶催化功能，而且也參與了識(shí)別以及調(diào)節(jié)模塊功能。

因此不僅SMARCA4缺失，突變會(huì)影響復(fù)合物功能，根據(jù)突變所在結(jié)構(gòu)域的不同，可以通過染色質(zhì)結(jié)合異常、錯(cuò)誤靶向或 ATP 酶活性喪失等機(jī)制影響轉(zhuǎn)錄及DNA損傷修復(fù)[3]，并與腫瘤的發(fā)生發(fā)展相關(guān)。在轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)方面，研究[10]證明SMARCA4損失直接導(dǎo)致所有三類 SWI/SNF 復(fù)合物在調(diào)節(jié)區(qū)域結(jié)合和打開染色質(zhì)的能力缺陷，導(dǎo)致肺譜系轉(zhuǎn)錄因子結(jié)合的染色質(zhì)可及性降低。另一方面，SWI/SNF復(fù)合物參與組蛋白修飾，與轉(zhuǎn)錄抑制因子多梳蛋白抑制復(fù)合物（polycomb repressive complexes, PRC）相互拮抗，當(dāng)SMARCA4突變后導(dǎo)致BRG1無法與PRC結(jié)合并將其移除，使得其在啟動(dòng)子等區(qū)域大量沉積，以及增強(qiáng)子可及性的下降[11]，PRC異常激活已被證實(shí)會(huì)刺激腫瘤細(xì)胞增殖及侵襲[12]。在轉(zhuǎn)錄上可以觀察到由于調(diào)控異常引發(fā)的變化，突變?nèi)笔?dǎo)致與增殖、血管生成相關(guān)基因表達(dá)上調(diào)，如癌基因MYC[11]，而分化、黏附、凋亡等相關(guān)的基因表達(dá)下調(diào)[13，如抑癌基因P53[14]和Rb[15]。SMARCA4缺失還會(huì)影響DNA損傷修復(fù)，一方面缺失導(dǎo)致復(fù)制叉缺陷，DNA無法正確完成復(fù)制進(jìn)而使得DNA損傷增加[16]，另一方面缺失導(dǎo)致的染色質(zhì)重塑障礙影響損傷位點(diǎn)的可及性，阻礙損傷修復(fù)過程[17]，兩者共同作用導(dǎo)致基因組不穩(wěn)定性增強(qiáng)，推動(dòng)腫瘤的發(fā)展。突變導(dǎo)致轉(zhuǎn)錄和DNA損傷修復(fù)障礙共同作用于機(jī)體，在NSCLC患者[2]和動(dòng)物模型[10]可以觀察到去分化、高侵襲性、高轉(zhuǎn)移、高腫瘤突變負(fù)荷的特點(diǎn)，尤其是在SMARCA4缺失組中。而突變?nèi)绾螌?dǎo)致耐藥還需要更多的探索。

2 SMARCA4突變NSCLC的特征

SMARCA4突變NSCLC在臨床、病理等領(lǐng)域與野生型相比都具有不同特點(diǎn)，具有侵襲性及更高比例的去分化狀態(tài)，并與不良預(yù)后相關(guān)，而其中胸部SMARCA4缺失的未分化腫瘤（thoracicSMARCA4-deficientundifferentiatedtumor, UT）在2021年被世界衛(wèi)生組織（World Health Organization, WHO）列為一類特殊表型的上皮來源NSCLC[18，下文將詳細(xì)描述其特征。

2.1SMARCA4突變NSCLC臨床病理特征 SMARCA4突變可以通過高通量測(cè)序進(jìn)行檢測(cè)，約5%-10% NSCLC患者攜帶SMARCA4突變[19-21]，超過80%患者具有吸煙史，中位年齡約為63歲，突變使得腫瘤更具侵襲性，84.2%患者在確診時(shí)已經(jīng)出現(xiàn)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，比野生型具有更高的晚期比例[21]，并以骨轉(zhuǎn)移、肝轉(zhuǎn)移常見[22]。

SMARCA4突變另一個(gè)特點(diǎn)去分化狀態(tài)在BRG1缺失患者中更顯著，然而SMARCA4突變和蛋白缺失并不一一對(duì)應(yīng)，40%-80% SMARCA4突變NSCLC會(huì)出現(xiàn)BRG1蛋白的缺失[20,23]，由于表觀遺傳改變以及技術(shù)局限導(dǎo)致的染色體異常如重排、錯(cuò)位等無法識(shí)別，35%的BRG1缺失患者中沒有檢測(cè)到SMARCA4突變[23]。在攜帶SMARCA4突變且免疫組化明確蛋白表達(dá)缺失的患者與突變型患者具有相似的臨床特征，在病理類型雖然同樣以腺癌常見[20,21]，但具有更高比例的非小細(xì)胞癌未另行說明（not otherwise specified, NOS）類型（14%[20]vs 3.9%[21]）。暫無文獻(xiàn)報(bào)道SMARCA4突變NSCLC的病理學(xué)特征，而BRG1缺失型在鏡下形態(tài)和免疫組化染色上與野生型腺癌具有較大差異，不同于腺癌具有明顯的腺體或腺泡樣結(jié)構(gòu)，缺失型腺癌表現(xiàn)為少量未成熟小腔和散在的杯狀細(xì)胞，細(xì)胞具有多形性，68%可見橫紋肌樣細(xì)胞[24,25]。甲狀腺轉(zhuǎn)錄因子-1（thyroid transcription factor 1, TTF-1）、新天冬氨酸蛋白酶A（new aspartic proteinase A, Naspin A）腺癌標(biāo)志物只有在少量具有腺癌分化的區(qū)域或BRG1表達(dá)的區(qū)域呈陽性，多數(shù)為陰性，但上皮標(biāo)志物細(xì)胞角蛋白7（cytokeratin 7, CK7）常為陽性[26]。除此之外，缺失型患者免疫組化中可見檢測(cè)出肝細(xì)胞標(biāo)志物HepPar-1強(qiáng)陽性，雖然暫無研究說明HepPar-1與突變之間的內(nèi)在聯(lián)系，HepPar-1可以作為與野生型腺癌區(qū)分的標(biāo)志之一[24,25]。

2.2SMARCA4突變NSCLC分子學(xué)特征SMARCA4突變最常見的突變類型為錯(cuò)義突變，約占總比例的50%，是Schoenfeld定義的II類突變的主體[19]，雖然較少導(dǎo)致表達(dá)缺失，但是研究表明錯(cuò)義突變會(huì)導(dǎo)致SWI/SNF復(fù)合體重塑功能異常，降低染色質(zhì)可及性，包括增強(qiáng)子和超級(jí)增強(qiáng)子可及性，其中以G1192C、G1232S、G1162C導(dǎo)致關(guān)閉染色質(zhì)位點(diǎn)最多[2]，另一方面突變也會(huì)影響SWI/SNF的識(shí)別功能，如R1372A突變影響精氨酸錨點(diǎn)與組蛋白識(shí)別[3]。無義突變和移碼突變是僅次于錯(cuò)義突變的形式，分別占比22%和12%，構(gòu)成I類突變的主要部分，與蛋白缺失相關(guān)[19]。突變類型會(huì)影響生存，這將在后文闡述。

除突變類型，共突變也是影響因素最常見共突變是TP53突變，56%患者攜帶此共突變，也位于19號(hào)染色體的KEAP1、STK11突變概率為41%和39%，驅(qū)動(dòng)基因突變中最常見的是KRAS，近1/3患者攜帶共突變，而表皮生長因子受體（epidermal growth factor receptor, EGFR）只有14%[19]，被認(rèn)為與SMARCA4突變互斥[2]，后文將進(jìn)一步描述共突變?nèi)绾斡绊懮妗?/p>

2.3SMARCA4突變NSCLC免疫微環(huán)境特征 由于免疫治療的應(yīng)用，與療效相關(guān)的預(yù)測(cè)因子受到關(guān)注。與野生型相比，SMARCA4突變時(shí)程序性細(xì)胞死亡配體1（programmed cell death ligand 1, PD-L1）多為低表達(dá)或陰性[19,27]，而呈現(xiàn)高腫瘤突變負(fù)荷（tumor mutational burden, TMB）（P<0.001）[19]，當(dāng)攜帶多個(gè)SWI/SNF突變時(shí)TMB可超過20個(gè)/MB[21]。雖然在肺腺癌中高TMB經(jīng)常與更好的免疫治療反應(yīng)率相關(guān)，但這一現(xiàn)象背后機(jī)制是肺腺癌中TMB與CD8細(xì)胞浸潤呈正相關(guān)[28]，而SMARCA4突變使得CD8- T細(xì)胞浸潤減少[29]，當(dāng)攜帶KRAS共突變時(shí)，多重免疫熒光檢測(cè)可以觀察到程序性細(xì)胞死亡受體1（programmed cell death 1, PD-1）+細(xì)胞以及PD-1+CD8+細(xì)胞減少[21]，F(xiàn)OXP3+細(xì)胞和中性粒細(xì)胞浸潤增加[30]。在Alberto M Arenas構(gòu)建的TMEsig-score免疫微環(huán)境評(píng)分系統(tǒng)中，SMARCA4突變?cè)诘头謥喗M中聚集（13% vs 4%），低評(píng)分的TME-C3組被認(rèn)為是以腫瘤細(xì)胞增殖、糖酵解和免疫抑制為表現(xiàn)的免疫沙漠表型[31。以上提示SMARCA4突變患者可能處于免疫抑制的微環(huán)境中。

2.4胸部SMARCA4缺失的未分化腫瘤的特征 UT較SMARCA4缺失NSCLC更有侵襲性及更差的分化狀態(tài)?；颊呋疾≈形荒挲g為48歲，只有約10%患者不具有吸煙史[18]，影像學(xué)可見巨大腫瘤平均直徑為9.2 cm（范圍：2.2-18.3 cm），多累及肺及縱隔，幾乎所有（91%）的患者就診時(shí)已為IV期[32]，由于腫物巨大，患者可出現(xiàn)呼吸困難、疼痛、上腔靜脈綜合征等癥狀。未分化狀態(tài)在鏡下表現(xiàn)為彌漫性核仁突出的單一形態(tài)圓形或者上皮樣細(xì)胞，?？梢姍M紋肌樣細(xì)胞，并且?guī)缀跽也坏缴掀し只瘏^(qū)域[18]。免疫組化上除BRG1表達(dá)缺失和腺體表達(dá)TTF-1、Claudin-4、pan-CK的缺失，UT患者還同時(shí)可見BRM蛋白缺失，血管內(nèi)皮標(biāo)志物CD34呈陽性。BRM蛋白是SWI/SNF復(fù)合物中同樣承擔(dān)ATP酶功能的亞基，與BRG1功能互斥，BRG1和BRM缺失會(huì)導(dǎo)致SWI/SNF復(fù)合物的完全喪失，有假說提出SMARCA4缺失NSCLC可能在經(jīng)歷二次突變打擊使得BRM蛋白缺失轉(zhuǎn)變?yōu)榉只畹腢T[32]。

3SMARCA4突變NSCLC的治療和預(yù)后

3.1可手術(shù)SMARCA4突變NSCLC SMARCA4突變也是可手術(shù)NSCLC患者的術(shù)后不良預(yù)后的風(fēng)險(xiǎn)因素[22]，在納入42例I、II期的術(shù)后NSCLC患者的研究中，突變組無復(fù)發(fā)生存時(shí)間（recurrence free survival, RFS）顯著下降（突變組vs野生組：4.5 vs 28.5個(gè)月，P=0.0007）[33]。JBR.10試驗(yàn)的事后分析顯示，無論患者分期和組織學(xué)情況，相比術(shù)后觀察，BRG1低表達(dá)患者可以從術(shù)后輔助順鉑中獲益[34]?，F(xiàn)暫無數(shù)據(jù)報(bào)道SMARCA4突變對(duì)新輔助免疫或輔助免疫治療的影響，而突變?cè)诟涡灾委熀笕栽缙趶?fù)發(fā)的機(jī)制還需要進(jìn)一步研究。

3.2晚期SMARCA4突變NSCLC 與野生型患者比較，晚期SMARCA4突變患者總體對(duì)于治療不敏感[20]，突變型患者總生存期（overall survival, OS）為15.6個(gè)月，顯著低于野生型25.6個(gè)月（P<0.01）[21]。進(jìn)一步對(duì)突變患者做亞組分析，在突變類型上I類突變患者預(yù)后最差[19]（HR=1.59, 95%CI: 1.25-2.04），尤其是純合截短突變[2]（HR=1.85, 95%CI: 1.47-2.34）。共突變中合并KRAS[35]或STK11或KEAP1[19]時(shí)OS更差。

與其他治療相比，免疫治療可以延長突變患者OS[19,36]，BRG1缺失NSCLC患者在一線免疫聯(lián)合化療后無進(jìn)展生存時(shí)間（progression-free survival, PFS）為8.2個(gè)月，顯著優(yōu)于單純化療3.5個(gè)月[36]。有意思的是，早期手術(shù)后患者可以從輔助化療中獲益，但晚期患者對(duì)單純化療顯示出耐藥性，盡管都存在SMARCA4突變，但不同分期的異質(zhì)性可能使得藥物在體內(nèi)作用機(jī)制改變。雖然免疫治療取得更好療效，但SMARCA4突變與一線免疫聯(lián)合化療的不良預(yù)后相關(guān)，美國紐約紀(jì)念Sloan-Kettering癌癥中心（MSKCC）聯(lián)合達(dá)納-法伯癌癥研究所（DFCI）的707例非鱗癌晚期NSCLC數(shù)據(jù)顯示SMARCA4突變亞組對(duì)一線免疫聯(lián)合化療不敏感［突變型vs野生型：客觀緩解率（objective response rate, ORR）21.9% vs 39.1 %，P<0.001；中位PFS 2.7 vs 6.1個(gè)月，HR=1.62（95%CI: 1.30-2.01），P<0.001；中位OS 8.1 vs 15.0個(gè)月，HR=1.70（95%CI: 1.33-2.17），P<0.001］[37]。當(dāng)不限制治療線數(shù)，統(tǒng)計(jì)至少接受1個(gè)周期免疫單藥治療患者時(shí)，突變型患者與野生型患者PFS、OS沒有顯著差異[21]（突變型vs野生：PFS 2.1 vs 3.1個(gè)月，P=0.62；OS 11.0 vs 12.4個(gè)月，P=0.25）。雖然沒有文獻(xiàn)單獨(dú)統(tǒng)計(jì)后線免疫治療療效，有個(gè)案報(bào)道中多線治療仍可以從免疫治療中獲益，如1例IVB期患者2線免疫治療后維持，總生存超過4年[38]。一線治療和多線治療的差異是否與SMARCA4突變的原發(fā)性和獲得性相關(guān)，需要進(jìn)一步研究。這也說明SMARCA4突變患者中仍存在很大的異質(zhì)性，只有部分患者能從免疫治療中獲益。免疫治療亞組分析中，不限線數(shù)時(shí)I類和II類突變沒有顯著影響PFS或OS[19]，而純合截短突變使得患者在免疫治療后總生存時(shí)間較野生型顯著下降[2]，其中純合截短突變與高比例BRG1蛋白缺失，有研究認(rèn)為蛋白缺失較突變與不良預(yù)后更相關(guān)[23]。另一方面以共突變分組時(shí)，在小樣本的數(shù)據(jù)中只攜帶SMARCA4突變患者較野生型PFS延長[39]，然而這需要大樣本的進(jìn)一步證實(shí)。合并KRAS突變[21,40]、KEAP1[41]、STK11[21]已被證實(shí)與更差的預(yù)后相關(guān)，其中KRAS合并SMARCA4可見CD8 T細(xì)胞浸潤減少[21]，而KEAP1、STK11是腫瘤免疫負(fù)性突變[42]，形成了抑制性腫瘤微環(huán)境，更容易出現(xiàn)免疫原發(fā)耐藥。有2項(xiàng)臨床試驗(yàn)（NCT05286801、NCT04416568）探索不同免疫檢查點(diǎn)藥物聯(lián)合是否能夠改善SMARCA4缺失腫瘤患者預(yù)后。

SMARCA4突變靶向治療數(shù)據(jù)較少，但都與不良預(yù)后相關(guān)，在使用間變性淋巴瘤激酶-酪氨酸激酶抑制劑（anaplastic lymphoma kinase-tyrosine kinase inhibitor, ALK-TKI）的腦轉(zhuǎn)移患者中，攜帶SMARCA4共突變與更差的預(yù)后相關(guān)[43]，而在KRAS G12Ci單藥治療中SMARCA4突變是影響治療的獨(dú)立預(yù)后因素[44]，EGFR驅(qū)動(dòng)基因突變合并BRG1缺失患者應(yīng)用EGFR-TKI也易發(fā)生早期耐藥和轉(zhuǎn)移[20]。而有研究表明SWI/SNF調(diào)控奧希替尼耐藥相關(guān)基因，敲除BRG1后，部分耐藥模型對(duì)于奧希替尼重新敏感[45]，SMARCA4在靶向治療中的作用仍需要更多探索。

3.3UT患者預(yù)后 UT患者對(duì)放化療或單純手術(shù)反應(yīng)差，中位生存時(shí)間僅為7月[18]。目前報(bào)道的數(shù)據(jù)中UT患者對(duì)免疫治療敏感，在可切除患者中接受新輔助免疫聯(lián)合化療的患者預(yù)后優(yōu)于單純手術(shù)或者輔助化療，個(gè)案報(bào)道中1例接受新輔助帕博利珠單抗+白蛋白紫杉醇+卡鉑，手術(shù)病理達(dá)到病理完全緩解，術(shù)后10個(gè)月隨訪未出現(xiàn)復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移[46]，而1例直接行根治性手術(shù)IIB期患者在術(shù)后2個(gè)月出現(xiàn)腦轉(zhuǎn)移，并在確診4個(gè)月后死亡[47]，另有報(bào)道即使接受根治性術(shù)后且術(shù)后接受輔助化療或放療，患者仍早期復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移，中位無病生存期（disease-free survival, DFS）僅為4.8個(gè)月[46]。晚期患者免疫治療依然是敏感的，一項(xiàng)回顧性研究13例接受1線治療的UT患者，7例免疫聯(lián)合治療患者中位PFS較6例化療患者顯著提升（26.8 vs2.73個(gè)月，P=0.044），后線接受免疫治療效果依然優(yōu)于化療[46]，另一項(xiàng)回顧性研究5例一線接受免疫單藥/免疫聯(lián)合患者無論P(yáng)D-L1表達(dá)情況，患者影像學(xué)評(píng)估都達(dá)到了部分緩解，中位PFS未達(dá)到[48]。但是樣本數(shù)量少，還需更多的數(shù)據(jù)來說明免疫治療的療效。

4SMARCA4突變潛在治療方案

4.1合成致死 兩個(gè)非致死基因表達(dá)同時(shí)被抑制導(dǎo)致的細(xì)胞死亡被稱為合成致死，通過這一機(jī)制可以殺傷具有突變的腫瘤細(xì)胞而減少對(duì)于正常細(xì)胞的影響，實(shí)現(xiàn)精準(zhǔn)靶向。因此突變對(duì)應(yīng)合適的合成致死靶點(diǎn)成為關(guān)鍵?，F(xiàn)已發(fā)現(xiàn)多個(gè)SMARCA4潛在合成致死靶點(diǎn)。

4.1.1SMARCA2靶點(diǎn)首先發(fā)現(xiàn)的靶點(diǎn)是SMARCA2。SMARCA2是SWI/SNF復(fù)合物中與SMARCA4互補(bǔ)的ATPase酶，當(dāng)SMARCA4功能喪失時(shí)，SMARCA2對(duì)于維持細(xì)胞形態(tài)和細(xì)胞周期具有重要作用，當(dāng)繼續(xù)沉默SMARCA2，細(xì)胞周期停滯并且誘導(dǎo)細(xì)胞衰老死亡，而在無突變的細(xì)胞中生長增殖不受影響[2]。因此，SMARCA2被認(rèn)為是可行的靶點(diǎn)，針對(duì)BRM中溴結(jié)構(gòu)閾的抑制劑PFI-3在體外實(shí)驗(yàn)中未能展現(xiàn)SMARCA2表達(dá)抑制以及抗增殖作用[49]，以蛋白水解靶向嵌合體（proteolysis targeting chimera, PROTAC）技術(shù)開發(fā)的藥物對(duì)BRG1缺失腫瘤在臨床前的體內(nèi)外顯示強(qiáng)大的抗瘤效果[50]。另一種降解劑PRT3789單藥或聯(lián)合多西他賽在SMARCA4突變實(shí)體瘤患者中開展I期臨床試驗(yàn)（NCT05639751）。如果實(shí)現(xiàn)BRM表達(dá)完全抑制，是否會(huì)有突變導(dǎo)致患者向更具侵襲性的UT轉(zhuǎn)換，需要更多數(shù)據(jù)說明藥物安全性。

4.1.2共濟(jì)失調(diào)毛細(xì)血管擴(kuò)張和Rad3相關(guān)激酶（ataxia telangiectasia and Rad3-related, ATR）靶點(diǎn)SMARCA4和ATR共同參與DNA損傷修復(fù)，并被認(rèn)為具有合成致死的關(guān)系。BRG1蛋白缺失后，損傷DNA增加及其和與復(fù)制蛋白A高效結(jié)合使得ATR通路激活而促進(jìn)DNA修復(fù)以維護(hù)染色質(zhì)穩(wěn)定性，當(dāng)ATR被抑制時(shí)，復(fù)制叉功能進(jìn)一步受阻，基因不穩(wěn)定性增加導(dǎo)致DNA斷裂細(xì)胞死亡，體內(nèi)外實(shí)驗(yàn)也證實(shí)SMARCA4缺失型對(duì)ATR抑制劑敏感[16]。雖然暫無專門針對(duì)SMARCA4突變或缺失型NSCLC患者的臨床試驗(yàn)，但是有多款A(yù)TR抑制劑在NSCLC患者中開展試驗(yàn)，Ceralasertib的II期傘式研究HUDSON證實(shí)了其聯(lián)合免疫治療在免疫聯(lián)合化療失敗的患者中良好的療效［ORR 13.9%（11/79），OS 17.4個(gè)月（95%CI: 14.1-20.3）］[51]。并開展III期臨床試驗(yàn)LATIFY以更進(jìn)一步比較聯(lián)合治療和二線治療多西他賽療效（NCT05450692），期待亞組分析結(jié)合NGS對(duì)于療效評(píng)估的判斷。

4.1.3周期蛋白依賴性激酶4/6（cyclin-dependent kinase 4/6, CDK4/6）靶點(diǎn)在SMARCA4參與的細(xì)胞周期調(diào)節(jié)中也發(fā)現(xiàn)了合成致死靶點(diǎn)CDK4/6。細(xì)胞周期從G1期轉(zhuǎn)向S期需要細(xì)胞周期蛋白 D1（cyclin D1, CCND1）和CDK4/6結(jié)合。SMARCA4的缺失導(dǎo)致通過限制CCND1染色質(zhì)的可及性和表達(dá)，繼續(xù)抑制CDK4/6導(dǎo)致的細(xì)胞周期阻滯，細(xì)胞沒有進(jìn)入DNA修復(fù)而是凋亡[52]。雖然CDK4/6抑制劑已經(jīng)被美國食品藥品監(jiān)督管理局（Food and Drug Adminstration, FDA）批準(zhǔn)應(yīng)用于晚期乳腺癌的治療，但單藥和聯(lián)合治療在后線的NSCLC均未達(dá)到預(yù)期療效[53]，聯(lián)合免疫治療展現(xiàn)較強(qiáng)的藥物毒性[54]，CDK4表達(dá)增高不能作為生物標(biāo)志物（NCT02664935），SMARCA4能否作為標(biāo)志物需要臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)的支撐。

4.1.4其他靶點(diǎn)通過文庫篩選，發(fā)現(xiàn)參與有絲分裂的AURKA（Aurora Kinase A，Aurora激酶A）、也是SMARCA4合成致死靶點(diǎn)，在臨床前試驗(yàn)中證實(shí)了SMARCA4缺失肺癌對(duì)于AURKA抑制劑敏感[55]。目前在NSCLC中僅在EGFR突變患者中聯(lián)合奧希替尼開展I期臨床試驗(yàn)。除此之外SMARCA4/2缺失抑制葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白 GLUT1 的表達(dá)，導(dǎo)致葡萄糖攝取和糖酵解減少，對(duì)氧化磷酸化（oxidative phosphorylation, OXPHOS）途徑獲能的依賴性升高，SMARCA4/2缺陷的癌細(xì)胞對(duì)靶向OXPHOS抑制劑敏感[56]。組蛋白去甲基化酶抑制劑GSK-J4對(duì)SMARCA4缺失細(xì)胞具有強(qiáng)烈的抗腫瘤效果[57]，雖然都暫未有臨床試驗(yàn)，但也可以是未來探索的方向。

4.2表觀遺傳拮抗 SWI/SNF復(fù)合體參與組蛋白修飾，與轉(zhuǎn)錄抑制因子多梳蛋白抑制復(fù)合物（polycomb repressive complexes, PRC）相互拮抗，而組蛋白甲基轉(zhuǎn)移酶（enhancer of zeste homolog 2, EZH2）是PRC2的催化亞基， EZH2在第27位賴氨酸（H3K27甲基化）對(duì)組蛋白H3進(jìn)行三甲基化并誘導(dǎo)基因沉默，通過抑制過度活躍的EZH2功能，調(diào)節(jié)參與細(xì)胞周期調(diào)控和終末分化基因的轉(zhuǎn)錄，從而抑制腫瘤細(xì)胞增殖[12]。BRG1功能缺失NSCLC細(xì)胞系在EZH2抑制劑應(yīng)用背景下，增加S期細(xì)胞比例、細(xì)胞凋亡比例，并增強(qiáng)拓?fù)洚悩?gòu)酶II抑制劑抑制敏感性[58]。納入I期臨床試驗(yàn)的3例SMARCA4缺失的實(shí)體瘤患者，2例卵巢高鈣血癥型小細(xì)胞癌患者病灶穩(wěn)定或達(dá)到部分緩解，第3例UT患者療效不佳[59]。另有一項(xiàng)針對(duì)兒童INI/SMARCA4蛋白缺失實(shí)體腫瘤患者評(píng)估聯(lián)合他澤司他、納武利尤單抗、伊匹木單抗療效的I/II期臨床試驗(yàn)正在招募中（NCT05407441）。

雖然暫無一項(xiàng)研究專門針對(duì)SMARCA4突變/缺失NSCLC患者，但期待這些試驗(yàn)中亞組結(jié)果能夠推進(jìn)我們對(duì)于突變及缺失的認(rèn)知以及治療策略，也期待后續(xù)針對(duì)SMARCA4突變的臨床試驗(yàn)。

5總結(jié)

由于染色質(zhì)可及性的改變，SMARCA4突變NSCLC患者具有特別的的表型并與預(yù)后差相關(guān)，雖然免疫治療相較其他治療方案更有效，但回顧性研究SMARCA4突變?nèi)允峭砥谝痪€免疫聯(lián)合化療復(fù)發(fā)的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，而后線免疫治療可能不受影響，這需要前瞻性試驗(yàn)和對(duì)突變作用機(jī)制的深入研究，以識(shí)別真正能夠從免疫治療中獲益的患者。臨床前體內(nèi)外試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)了針對(duì)SMARCA4突變的新藥靶點(diǎn)，有些藥物正在NSCLC中進(jìn)行臨床試驗(yàn)，期待這些研究結(jié)果能夠推進(jìn)我們對(duì)SMARCA4的認(rèn)知，并推動(dòng)專門針對(duì)SMARCA4突變患者的臨床試驗(yàn)。

指南節(jié)選

文章來源：e藥安全

聲明：本公眾號(hào)旨在為醫(yī)療衛(wèi)生專業(yè)人士提供腫瘤領(lǐng)域資訊參考，促進(jìn)專業(yè)交流。內(nèi)容僅供信息交流，不可替代專業(yè)醫(yī)療指導(dǎo)，亦非診療建議。 據(jù)此操作，風(fēng)險(xiǎn)自擔(dān)。轉(zhuǎn)載內(nèi)容均已標(biāo)注來源及作者。如有版權(quán)問題，請(qǐng)留言聯(lián)系，我們將及時(shí)處理。