撰文丨王聰

編輯丨王多魚

排版丨水成文

T 細(xì)胞惡性腫瘤是一組異質(zhì)性疾病，復(fù)發(fā)率和死亡率都很高，其總體預(yù)后通常不佳（尤其是與 B 細(xì)胞惡性腫瘤相比）。盡管目前諸如化療之類的策略對某些疾病亞型有益，但對于復(fù)發(fā)或難治性疾病患者，其療效仍然有限。因此，開發(fā)針對 T 細(xì)胞惡性腫瘤的創(chuàng)新療法勢在必行。

CD5是惡性 T 細(xì)胞的特征性標(biāo)志物，幾乎在所有正常 T 細(xì)胞上均有表達(dá)。因此，在治療 T 細(xì)胞惡性腫瘤時(shí)，不表達(dá) CD5 的自然殺傷（NK）細(xì)胞，可能比基于 T 細(xì)胞的療法具有更好的安全性。

2025 年 10 月 8 日，四川大學(xué)華西醫(yī)院仝愛平教授、牛挺教授等在 Cell 子刊Cell Reports Medicine上發(fā)表了題為：A nanobody-based tri-specific NK cell engager targeting CD5 triggers antitumor immunity 的研究論文。

該研究開發(fā)了一種基于納米抗體的三特異性 NK 細(xì)胞接合器（tri-NKCE），通過靶向 CD5，對 CD5+ 惡性腫瘤細(xì)胞表現(xiàn)出更強(qiáng)的抗腫瘤效果，與 CD5-CAR-T 細(xì)胞相比，這種三特異性 NK 細(xì)胞接合器可避免對正常 T 細(xì)胞產(chǎn)生脫靶毒性作用。

CD5在正常 T 細(xì)胞和一小部分 B 細(xì)胞上表達(dá)，由于其在大多數(shù) T 細(xì)胞惡性腫瘤中高度積累，但在造血干細(xì)胞中不存在，因此被認(rèn)為是一個(gè)理想的治療靶點(diǎn)。之前的臨床前研究表明，CD5-CAR-T 細(xì)胞在 CD5 陽性的 T 細(xì)胞急性淋巴細(xì)胞白血?。═-ALL）模型中發(fā)揮了抗腫瘤作用。然而，由于 CAR-T 細(xì)胞也表 CD5，這導(dǎo)致了 CD5-CAR-T 細(xì)胞的自相殘殺，最終限制了擴(kuò)增和療效。使用 CRISPR-Cas9 基因編輯技術(shù)敲除 CAR-T 細(xì)胞的 CD5 能夠減少這種自相殘殺，但 CD5 在維持 T 細(xì)胞功能方面發(fā)揮著關(guān)鍵作用，敲除 CD5 是否會(huì)影響 CAR-T 細(xì)胞的正常功能仍有待進(jìn)一步確認(rèn)。此外，CD5-CAR-T 細(xì)胞還會(huì)靶向正常 T 細(xì)胞，導(dǎo)致意外的 T 細(xì)胞減少癥。這些局限性凸顯了尋找一種可能克服 CAR-T 細(xì)胞缺點(diǎn)的替代細(xì)胞類型的必要性。

自然殺傷（NK）細(xì)胞是先天免疫系統(tǒng)的重要組成部分，能夠識(shí)別并清除病毒感染細(xì)胞和腫瘤細(xì)胞。臨床試驗(yàn)表明，NK 細(xì)胞的過繼轉(zhuǎn)移是安全的，不存在移植物抗宿主病的風(fēng)險(xiǎn)。此外，除了 CD7 外，NK 細(xì)胞上未檢測到 T 細(xì)胞惡性腫瘤的靶抗原。

CAR-NK 細(xì)胞是治療 T 細(xì)胞惡性腫瘤的一種有前景的方法，同時(shí)避免了 CAR-T 細(xì)胞之間的相互殺傷。然而，外周血來源的 NK 細(xì)胞難以進(jìn)行基因編輯修飾，且其壽命短，抗腫瘤效力有限。

NK-92 細(xì)胞已被用作 CD5-CAR 轉(zhuǎn)導(dǎo)的替代細(xì)胞系，并已證明對 CD5+ 惡性細(xì)胞有效。不過，由于 NK-92 細(xì)胞源自淋巴瘤，臨床使用前必須進(jìn)行輻照處理，這限制了其在體內(nèi)的持久性。

NK 細(xì)胞接合器（NKCE），是一類通過重組蛋白技術(shù)構(gòu)建的雙特異性或多特異性分子，能夠同時(shí)結(jié)合腫瘤細(xì)胞表面的靶抗原和 NK 細(xì)胞表面的激活受體，從而特異性引導(dǎo) NK 細(xì)胞識(shí)別并殺傷腫瘤細(xì)胞，其相較于 CAR-NK 細(xì)胞展現(xiàn)出若干優(yōu)勢，并能誘導(dǎo)出類似 CAR 的活性。

在這項(xiàng)最新研究中，研究團(tuán)隊(duì)通過CD16a 納米抗體與高親和力抗 CD5 抗體的特異性結(jié)合，生成了一種CD5 靶向的 NK 細(xì)胞接合器，并在體外實(shí)驗(yàn)中證實(shí)了其抗腫瘤效力。研究團(tuán)隊(duì)進(jìn)一步引入了 IL-15Rα/IL-15，經(jīng)過修飾的三特異性 NK 細(xì)胞接合器（tri-NKCE），對 CD5+ 惡性腫瘤細(xì)胞表現(xiàn)出更強(qiáng)的抗腫瘤效果，產(chǎn)生更多的細(xì)胞因子和趨化因子。

在體內(nèi)實(shí)驗(yàn)中，三特異性NK 細(xì)胞接合器通過增強(qiáng) NK 細(xì)胞增殖表現(xiàn)出更強(qiáng)的細(xì)胞毒性作用。與 CD5-CAR-T 細(xì)胞相比，這種三特異性 NK 細(xì)胞接合器可避免對正常 T 細(xì)胞產(chǎn)生脫靶毒性作用。

總的來說，該研究開發(fā)的三特異性NK 細(xì)胞接合器，為 T 細(xì)胞惡性腫瘤提供了一種更安全且經(jīng)濟(jì)有效的免疫療法。

論文鏈接：

https://www.cell.com/cell-reports-medicine/fulltext/S2666-3791(25)00482-3