撰文丨王聰

編輯丨王多魚(yú)

排版丨水成文

帕金森病（PD）是一種進(jìn)行性神經(jīng)退行性疾病，其特征在于黑質(zhì)致密部多巴胺能（DA）神經(jīng)元的選擇性喪失，導(dǎo)致紋狀體多巴胺耗竭以及運(yùn)動(dòng)癥狀的出現(xiàn)。盡管藥物治療和腦深部刺激（DBS）能緩解癥狀，但它們無(wú)法阻止多巴胺能神經(jīng)元的進(jìn)行性喪失，而且常常導(dǎo)致運(yùn)動(dòng)并發(fā)癥。

長(zhǎng)期以來(lái)，帕金森病（PD）一直被認(rèn)為是細(xì)胞替代療法的合適候選疾病。

2025 年 10 月 13 日，高麗大學(xué)附屬安巖醫(yī)院、延世大學(xué)醫(yī)學(xué)院、成均館大學(xué)醫(yī)學(xué)院及 S. Biomedics 公司的研究人員合作，在國(guó)際頂尖學(xué)術(shù)期刊Cell上發(fā)表了題為：Phase 1/2a clinical trial of hESC-derived dopamine progenitors in Parkinson’s disease 的研究論文。

該研究開(kāi)發(fā)了人類胚胎干細(xì)胞（hESC）來(lái)源的多巴胺能前體細(xì)胞（A9-DPC），在 1/2a 期臨床試驗(yàn)中，雙側(cè)殼核移植 A9-DPC 表現(xiàn)出良好的安全性，并能有效改善帕金森病患者的運(yùn)動(dòng)癥狀，且具有劑量依賴性療效特征。

鑒于帕金森病明確的病理特征——特定多巴胺能神經(jīng)元群的喪失，帕金森病長(zhǎng)期以來(lái)一直被視為細(xì)胞再生療法的理想候選對(duì)象。盡管多巴胺能細(xì)胞移植目前被認(rèn)為是一種部分多巴胺補(bǔ)償?shù)膶?duì)癥治療方法，但它與傳統(tǒng)療法不同，能夠補(bǔ)充喪失的多巴胺能神經(jīng)元，并在紋狀體區(qū)域?qū)崿F(xiàn)持續(xù)、空間定位的多巴胺釋放。因此，研究人員致力于通過(guò)向殼核移植多巴胺能細(xì)胞來(lái)實(shí)現(xiàn)多巴胺功能的定向恢復(fù)。

在帕金森病治療中，早期的細(xì)胞療法嘗試涉及移植含多巴胺祖細(xì)胞的胎兒中腦腹側(cè)組織，在開(kāi)放性研究中取得了令人鼓舞的初步結(jié)果。然而，隨后的隨機(jī)臨床試驗(yàn)結(jié)果并不一致，而且由于倫理問(wèn)題、組織供應(yīng)有限以及細(xì)胞異質(zhì)性，胎兒組織移植的應(yīng)用受到了限制。

人類多能干細(xì)胞（hPSC），包括人類胚胎干細(xì)胞（hESC）和誘導(dǎo)多能干細(xì)胞（iPSC）的發(fā)展，為生成多巴胺祖細(xì)胞提供了可擴(kuò)展的來(lái)源。細(xì)胞分化方案的進(jìn)步，使得能夠大規(guī)模生產(chǎn)高純度的多巴胺祖細(xì)胞，這些細(xì)胞在臨床前動(dòng)物模型中表現(xiàn)出移植物存活和對(duì)行為功能的恢復(fù)。

人類多能干細(xì)胞（hPSC）來(lái)源的多巴胺能細(xì)胞移植在臨床上的成功轉(zhuǎn)化需要對(duì)其安全性和有效性進(jìn)行嚴(yán)格評(píng)估。一個(gè)關(guān)鍵的安全問(wèn)題是移植的多巴胺能前體細(xì)胞可能具有致瘤性和不受控增殖。此外，為了獲得最佳的治療效果，移植的多巴胺能前體細(xì)胞必須表現(xiàn)出良好的存活率、成熟為功能性的多巴胺能神經(jīng)元，并且能夠適當(dāng)?shù)卣系剿拗鞯纳窠?jīng)回路中。這些因素已在臨床前研究中得到了廣泛的評(píng)估，這些研究在帕金森病模型中展示了令人鼓舞的安全性和功能恢復(fù)情況，為進(jìn)一步的臨床轉(zhuǎn)化鋪平了道路。

基于之前的臨床前研究，韓國(guó)食品藥品安全部（MFDS）批準(zhǔn)了將人類胚胎干細(xì)胞（hESC）來(lái)源的多巴胺能前體細(xì)胞（A9-DPC，也稱為 TED-A9）移植到帕金森病患者大腦中。

這些前體細(xì)胞是通過(guò)一種完全定義的、基于 3D 的方案進(jìn)行分化的，該方案僅使用小分子，從而能夠大規(guī)模生成高純度的腹側(cè)中腦多巴胺能前體細(xì)胞。與冷凍保存的現(xiàn)成產(chǎn)品不同，該療法是移植了新鮮培養(yǎng)的細(xì)胞，在帕金森病大鼠模型中，這些細(xì)胞以劑量依賴的方式表現(xiàn)出更優(yōu)的功能改善和多巴胺能細(xì)胞存活。基于這些嚴(yán)格的臨床前劑量反應(yīng)評(píng)估，研究團(tuán)隊(duì)確定了臨床試驗(yàn)中低劑量組（n=6）和高劑量組（n=6）的細(xì)胞數(shù)量。

在這篇最新論文中，研究團(tuán)隊(duì)報(bào)告了評(píng)估A9-DPC移植在帕金森病患者中的安全性和探索性療效的 1/2a 期臨床試驗(yàn)的 1 年中期結(jié)果。

在這項(xiàng)單中心、開(kāi)放標(biāo)簽、劑量遞增的 1/2a 期臨床試驗(yàn)中，12 名重度帕金森病患者在免疫抑制方案下進(jìn)行了雙側(cè)殼核移植治療，低劑量組的 6 名患者移植了 315 萬(wàn)個(gè)細(xì)胞，高劑量組的 6 名患者移植了 630 萬(wàn)個(gè)細(xì)胞。

結(jié)果顯示：安全性優(yōu)異，未觀察到劑量限制性毒性或移植相關(guān)不良事件?；颊哌\(yùn)動(dòng)功能得到改善，移植 12 個(gè)月后，在停藥狀態(tài)下，MDS-UPDRS 第三部分評(píng)分顯著改善，Hoehn-Yahr 分期得到優(yōu)化，高劑量組運(yùn)動(dòng)功能改善幅度更大。多巴胺轉(zhuǎn)運(yùn)體正電子發(fā)射斷層掃描（PET）成像顯示，雙側(cè)后殼核多巴胺攝取量增加，高劑量組攝取提升更顯著，證實(shí)了移植細(xì)胞的存活。

該研究的亮點(diǎn)：

• 從人類胚胎干細(xì)胞（hESC）中生成了高純度的多巴胺能前體細(xì)胞（A9-DPC）；

• 在帕金森病患者中，雙側(cè)核殼移植 A9-DPC 是安全的；

• A9-DPC 移植改善了帕金森病患者的運(yùn)動(dòng)癥狀，高劑量時(shí)效果更顯著；

• 正電子發(fā)射斷層掃描（PET）顯示多巴胺轉(zhuǎn)運(yùn)體結(jié)合增加，尤其是在高劑量組中。

研究團(tuán)隊(duì)得出結(jié)論：人類胚胎干細(xì)胞（hESC）來(lái)源的多巴胺能前體細(xì)胞（A9-DPC）的雙側(cè)殼核移植表現(xiàn)出良好的安全性，并能有效改善帕金森病患者的運(yùn)動(dòng)癥狀，且具有劑量依賴性療效特征。

論文鏈接：

https://www.cell.com/cell/fulltext/S0092-8674(25)01041-4