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薩特利珠單抗為B細(xì)胞耗竭后仍復(fù)發(fā)的NMOSD患者帶來(lái)轉(zhuǎn)機(jī)！

視神經(jīng)脊髓炎譜系疾病（NMOSD）是一組由自身免疫介導(dǎo)的、主要累及視神經(jīng)和脊髓的中樞神經(jīng)系統(tǒng)炎性疾病。該病具有高復(fù)發(fā)性和高致殘性，90%以上的患者表現(xiàn)為多時(shí)相病程，其中40%～60%的患者在初次發(fā)病1年內(nèi)即出現(xiàn)復(fù)發(fā)，約90%的患者在3年內(nèi)復(fù)發(fā)[1]。因此，盡早采取有效的預(yù)防性治療以最大限度減少?gòu)?fù)發(fā)導(dǎo)致的神經(jīng)功能損害，對(duì)于改善患者預(yù)后至關(guān)重要[1]。

B細(xì)胞耗竭療法是NMOSD序貫治療（即預(yù)防復(fù)發(fā)的治療）的重要手段之一，如利妥昔單抗（RTX）和伊奈利珠單抗等。然而，當(dāng)患者在接受B細(xì)胞耗竭療法治療后仍出現(xiàn)復(fù)發(fā)時(shí)，應(yīng)如何應(yīng)對(duì)？本文將分享一例34歲女性NMOSD患者的診療經(jīng)過(guò)。該患者在利妥昔單抗及伊奈利珠單抗序貫治療期間反復(fù)發(fā)作，最終轉(zhuǎn)換為薩特利珠單抗治療后病情趨于穩(wěn)定，從而探討NMOSD序貫治療中合理轉(zhuǎn)換藥物的臨床邏輯及實(shí)踐價(jià)值，為臨床精準(zhǔn)管理提供參考。

病例介紹

基本信息：女性，34歲。

主訴：反復(fù)胸部麻木伴下肢無(wú)力2年，腹部麻木伴疼痛1個(gè)月，雙下肢無(wú)力2天。

現(xiàn)病史：

• 首次發(fā)作：2021年10月，患者突發(fā)胸部以下麻木及雙下肢無(wú)力，就診時(shí)血清AQP4抗體陽(yáng)性，頸椎及胸椎MRI檢查后確診為NMOSD。給予甲潑尼龍沖擊治療，緩解期聯(lián)合口服潑尼松及利妥昔單抗治療。

• 第二次發(fā)作：2022年8月停用激素，3個(gè)月后復(fù)發(fā)，再次給予激素沖擊治療，并于2023年2月繼續(xù)接受利妥昔單抗序貫治療。治療期間病情穩(wěn)定，于2023年7月改用伊奈利珠單抗治療。

• 第三次發(fā)作：2023年11月，患者在感冒后出現(xiàn)胸部疼痛及麻木，自覺(jué)臍下束帶感，癥狀持續(xù)未緩解。2023年12月24日雙下肢麻木無(wú)力加重，伴有排便排尿困難，再次入院。

入院查體：雙上肢肌力5級(jí)，雙下肢肌力4+級(jí)，右側(cè)平臍以下淺感覺(jué)減退，左下肢平乳頭以下淺感覺(jué)減退。右側(cè)Babinski征陽(yáng)性，EDSS評(píng)分3.5分。

實(shí)驗(yàn)室檢查：血清AQP4抗體陽(yáng)性（滴度1:100）；CD19+B細(xì)胞絕對(duì)計(jì)數(shù)3.33個(gè)/μL，CD19+B細(xì)胞百分比0.27%。2023年12月胸椎增強(qiáng)MRI顯示脊髓異常信號(hào)（圖1）。視覺(jué)誘發(fā)電位提示雙眼P100潛伏期延長(zhǎng)（右眼120ms↑，左眼125ms↑），波幅正常，考慮雙眼視覺(jué)誘發(fā)電位異常。

圖1 2023年12月胸椎增強(qiáng)MRI結(jié)果：A圖：T2成像可見(jiàn)胸2-5水平脊髓內(nèi)長(zhǎng)節(jié)段T2高信號(hào)病灶；B圖：增強(qiáng)掃描可見(jiàn)病灶小片狀不均勻強(qiáng)化；C、D圖：軸位成像可見(jiàn)病灶位于脊髓中央部，增強(qiáng)可見(jiàn)不均勻強(qiáng)化（C圖為增強(qiáng)，D圖為軸位T2成像）

治療方案：予甲潑尼龍沖擊治療并序貫減量。盡管B細(xì)胞計(jì)數(shù)監(jiān)測(cè)達(dá)標(biāo)，但患者仍堅(jiān)持使用伊奈利珠單抗治療。

• 第四次發(fā)作：2024年3月26日，患者因“胸部麻木伴下肢無(wú)力2年，加重1月”再次入院。近1月自覺(jué)左下肢乏力，胸部麻木感加重，右腿出現(xiàn)異常感覺(jué)。查體示雙上肢肌力5級(jí)，右下肢肌力5級(jí)，左下肢肌力5-級(jí)。右側(cè)平肋弓下緣以下淺感覺(jué)減退，左側(cè)平乳頭以下淺感覺(jué)減退。EDSS評(píng)分仍為3.5分。

2024年3月27日B細(xì)胞檢測(cè)顯示CD19+B細(xì)胞絕對(duì)計(jì)數(shù)0.42個(gè)/μL，CD19+B細(xì)胞百分比0.03%。B細(xì)胞絕對(duì)計(jì)數(shù)及百分比進(jìn)一步降低，接近于零。復(fù)查胸椎增強(qiáng)MRI提示病灶較前進(jìn)展（圖2）。入院后左下肢肌力下降至4級(jí)，再次給予甲潑尼龍沖擊治療，癥狀部分緩解。鑒于患者在使用利妥昔單抗及伊奈利珠單抗后仍復(fù)發(fā)，2024年4月起轉(zhuǎn)換為薩特利珠單抗治療。

圖2 2024年3月胸椎增強(qiáng)MRI結(jié)果：A圖：T2成像可見(jiàn)胸3-5水平脊髓內(nèi)長(zhǎng)節(jié)段T2高信號(hào)病灶；B圖：增強(qiáng)掃描可見(jiàn)病灶少許小片狀不均勻強(qiáng)化；C圖：軸位成像可見(jiàn)脊髓中央長(zhǎng)T2信號(hào)病灶；D圖：軸位增強(qiáng)成像可見(jiàn)病灶內(nèi)少許不均勻強(qiáng)化

2024年7月、2025年1月復(fù)查顯示，患者NK細(xì)胞、B細(xì)胞等免疫細(xì)胞指標(biāo)逐步恢復(fù)正常（圖3），胸椎MRI提示病灶穩(wěn)定，未見(jiàn)進(jìn)展（圖4）。

圖3 患者治療過(guò)程中CD19+B細(xì)胞、NK細(xì)胞絕對(duì)計(jì)數(shù)及百分比變化

圖4 2024年7月胸椎MRI結(jié)果：A圖：T2成像可見(jiàn)胸3-4水平脊髓內(nèi)長(zhǎng)節(jié)段T2高信號(hào)病灶；B圖：壓脂成像可見(jiàn)胸3-4水平脊髓內(nèi)長(zhǎng)節(jié)段高信號(hào)病灶；C、D圖：軸位成像可見(jiàn)脊髓內(nèi)長(zhǎng)T2信號(hào)

病例討論

本病例詳細(xì)記錄了一名34歲AQP4抗體陽(yáng)性NMOSD女性患者的診療過(guò)程。自2021年10月起，患者接受利妥昔單抗序貫治療期間出現(xiàn)復(fù)發(fā)，隨后轉(zhuǎn)換為伊奈利珠單抗治療，盡管B細(xì)胞監(jiān)測(cè)達(dá)標(biāo)，但病情仍反復(fù)，脊髓病灶進(jìn)展。2024年4月起轉(zhuǎn)換為薩特利珠單抗治療后，病情趨于穩(wěn)定，免疫細(xì)胞指標(biāo)逐步恢復(fù)正常。該病例突顯了NMOSD序貫治療中個(gè)體化靶向治療的重要性，為臨床實(shí)踐提供了多維度參考。

根據(jù)最新指南及臨床實(shí)踐，NMOSD序貫治療中的藥物轉(zhuǎn)換應(yīng)遵循循證醫(yī)學(xué)原則?！吨袊?guó)視神經(jīng)脊髓炎譜系疾病診斷與治療指南（2025版）》強(qiáng)調(diào)，NMOSD確診后應(yīng)盡早啟動(dòng)序貫治療以預(yù)防復(fù)發(fā)，并堅(jiān)持長(zhǎng)期治療以改善預(yù)后，生物制劑被列為A級(jí)推薦，已成為首選治療選擇[1]。目前我國(guó)已有3種生物制劑獲批用于AQP4抗體陽(yáng)性NMOSD患者的序貫治療?！痘诘?tīng)柗品ǖ腁QP4抗體陽(yáng)性NMOSD治療國(guó)際共識(shí)》為生物制劑在該人群中的藥物轉(zhuǎn)換提供了依據(jù)。專家組一致認(rèn)為，對(duì)于作用機(jī)制相似的藥物，患者的治療反應(yīng)可能相近，若患者對(duì)當(dāng)前維持治療藥物無(wú)應(yīng)答，臨床醫(yī)生應(yīng)立即更換為作用機(jī)制不同的藥物[2]。本例患者在B細(xì)胞耗竭治療失敗后轉(zhuǎn)換為薩特利珠單抗，符合指南及共識(shí)推薦。

伊奈利珠單抗是一種靶向CD19的人源化IgG1單抗，可導(dǎo)致表達(dá)CD19的B細(xì)胞耗竭，抑制抗體依賴性細(xì)胞介導(dǎo)的細(xì)胞毒性作用，從而發(fā)揮預(yù)防復(fù)發(fā)作用[1]。本例患者前期治療失敗后轉(zhuǎn)換為伊奈利珠單抗，雖實(shí)現(xiàn)B細(xì)胞耗竭，但仍復(fù)發(fā)，可能與長(zhǎng)壽命漿細(xì)胞持續(xù)產(chǎn)生AQP4抗體有關(guān)。長(zhǎng)壽命漿細(xì)胞存在于骨髓中，可存活數(shù)年甚至數(shù)十年，在自身免疫性疾病中可持續(xù)分泌自身抗體，導(dǎo)致病情反復(fù)[3]。由于長(zhǎng)壽命漿細(xì)胞表面不表達(dá)CD19和CD20，因此CD19+/CD20+B細(xì)胞耗竭療法無(wú)法清除這些細(xì)胞[4]，患者體內(nèi)仍可產(chǎn)生AQP4抗體，可能是本例復(fù)發(fā)的重要原因之一。

IL-6R廣泛表達(dá)于漿母細(xì)胞、長(zhǎng)壽命漿細(xì)胞及短壽命漿細(xì)胞表面。IL-6不僅可誘導(dǎo)漿母細(xì)胞分化、維持其存活與功能，還可促進(jìn)長(zhǎng)壽命漿細(xì)胞長(zhǎng)期存活及致病性抗體分泌[5,6]，從而導(dǎo)致疾病反復(fù)發(fā)作。研究表明，抗IL-6R單抗可同時(shí)靶向CD19+和CD19-抗體分泌細(xì)胞[7]，從而全面減少致病性抗體的產(chǎn)生。本例患者2024年7月IL-6水平明顯升高（72.80pg/mL），印證了IL-6在疾病活動(dòng)中的驅(qū)動(dòng)作用，也為抗IL-6R治療提供了依據(jù)。薩特利珠單抗作為抗IL-6R單抗，可高親和力結(jié)合IL-6膜結(jié)合受體與可溶性受體，經(jīng)SMART抗體工藝技術(shù)改造后可多次結(jié)合靶點(diǎn)，持久抑制IL-6信號(hào)通路。本例患者轉(zhuǎn)換為薩特利珠單抗治療后10個(gè)月內(nèi)未再?gòu)?fù)發(fā)，體現(xiàn)了IL-6R靶向治療的優(yōu)勢(shì)。

此外，IL-6還參與破壞血腦屏障結(jié)構(gòu)與功能，并通過(guò)促進(jìn)T淋巴細(xì)胞分化與激活，加劇NMOSD炎癥級(jí)聯(lián)反應(yīng)[8]。研究表明，IL-6R阻斷治療可糾正Th17/Treg失衡，使NMOSD患者多種免疫相關(guān)細(xì)胞恢復(fù)至健康對(duì)照水平[9,10]。因此，靶向IL-6信號(hào)通路有望全面阻斷NMOSD炎癥反應(yīng)，重塑免疫穩(wěn)態(tài)。本例患者在接受薩特利珠單抗治療期間，總T細(xì)胞百分比、NK細(xì)胞百分比、總B細(xì)胞百分比等免疫指標(biāo)逐步恢復(fù)正常，提示薩特利珠單抗在恢復(fù)NMOSD患者免疫穩(wěn)態(tài)方面具有潛在治療價(jià)值。

專家述評(píng)

NMOSD是一種高復(fù)發(fā)、高致殘性疾病，每次復(fù)發(fā)均可能導(dǎo)致神經(jīng)功能進(jìn)一步損害。因此，盡可能延長(zhǎng)無(wú)復(fù)發(fā)生存期對(duì)于改善患者預(yù)后至關(guān)重要。盡管近年來(lái)生物制劑顯著改善了NMOSD治療現(xiàn)狀，但仍存在部分患者在接受B細(xì)胞耗竭治療后仍復(fù)發(fā)的情況，如本例患者在伊奈利珠單抗治療期間雖B細(xì)胞計(jì)數(shù)達(dá)標(biāo)，但病情反復(fù)。該現(xiàn)象提示，NMOSD的免疫調(diào)控機(jī)制遠(yuǎn)不止于B細(xì)胞清除。

抗IL-6R治療的出現(xiàn)為突破NMOSD治療瓶頸提供了新思路。本例患者在轉(zhuǎn)換為薩特利珠單抗治療后病情穩(wěn)定，無(wú)復(fù)發(fā)，且免疫細(xì)胞指標(biāo)逐步恢復(fù)正常，驗(yàn)證了薩特利珠單抗在重塑免疫穩(wěn)態(tài)中的獨(dú)特作用，也表明抗IL-6R療法可作為B細(xì)胞耗竭治療失敗后的重要轉(zhuǎn)換選擇。

專家簡(jiǎn)介

高巖

中國(guó)醫(yī)科大學(xué)附屬盛京醫(yī)院

• 副教授，碩士研究生導(dǎo)師，醫(yī)學(xué)博士，中國(guó)醫(yī)科大學(xué)附屬盛京醫(yī)院第一神經(jīng)內(nèi)科
  

• 主要研究方向?yàn)槟X血管病和神經(jīng)免疫性疾??；近5年發(fā)表SCI文章11篇

• 遼寧省細(xì)胞生物學(xué)會(huì)神經(jīng)免疫分會(huì)副主任委員

• 遼寧省免疫學(xué)會(huì)神經(jīng)免疫分會(huì)常務(wù)委員

• 遼寧省腦血管病協(xié)同創(chuàng)新聯(lián)盟青年理事會(huì)常務(wù)理事

調(diào)研問(wèn)題

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