導(dǎo)語

非線性動(dòng)力學(xué)從湍流到鳥群，從昆蟲爆發(fā)到基因調(diào)控，非線性動(dòng)力學(xué)為我們揭示了自然與人工系統(tǒng)中最豐富而又最難以捉摸的規(guī)律。在線性方法難以應(yīng)對的科學(xué)與技術(shù)前沿，非線性動(dòng)力系統(tǒng)與混沌理論為理解復(fù)雜現(xiàn)象提供了全新的視角。它不僅能精確刻畫演化動(dòng)力學(xué)的內(nèi)在機(jī)制，還能幫助我們預(yù)測系統(tǒng)的未來行為，探索因果涌現(xiàn)背后的深層邏輯。分岔、極限環(huán)、奇異吸引子與分形等核心概念，不僅是數(shù)學(xué)與物理中的重要命題，也已成為生物學(xué)、工程學(xué)、信息科學(xué)等領(lǐng)域應(yīng)用的基礎(chǔ)。

本文整理了《自然》雜志下2021-2015年期間發(fā)布的與非線性動(dòng)力學(xué)相關(guān)的主題文章，研究涉及生物系統(tǒng)辨識、基因調(diào)控網(wǎng)絡(luò)、傳染病的傳播、生態(tài)系統(tǒng)相互作用等領(lǐng)域。如果你對非線性動(dòng)力學(xué)主題感興趣，也歡迎你加入集智俱樂部聯(lián)合北京師范大學(xué)張江科研組聯(lián)和信大李春彪科研組師生共同發(fā)起「」讀書會，由師生共同領(lǐng)讀《非線性動(dòng)力學(xué)與混沌》，以分章節(jié)精讀的方式，帶領(lǐng)大家系統(tǒng)學(xué)習(xí)非線性動(dòng)力學(xué)的基本理論與典型模型，結(jié)合洛倫茲系統(tǒng)、Kurmoto模型等經(jīng)典案例，深入探討混沌的起源、分形與奇異吸引子等前沿問題。

高逸韜丨編譯

鄧一雪｜排版

2025

論文1：基于擾動(dòng)的細(xì)胞命運(yùn)決定過程的基因調(diào)控網(wǎng)絡(luò)推斷

論文題目：Gene regulatory network inference during cell fate decisions by perturbation strategies

基于擾動(dòng)策略的細(xì)胞命運(yùn)決定過程中基因調(diào)控網(wǎng)絡(luò)推斷

論文來源：npj Systems Biology and Applications

論文鏈接：https://www.nature.com/articles/s41540-025-00504-2

代碼鏈接：https://github.com/Qing-Hu-gif/network_inference.git.

一作單位：Department of Mathematics, Shanghai University, Shanghai, China

摘要：隨著生物技術(shù)與計(jì)算方法的快速發(fā)展，僅通過數(shù)據(jù)推斷細(xì)胞命運(yùn)決定過程中的特定基因調(diào)控網(wǎng)絡(luò)（包括確定生物分子間的直接調(diào)控關(guān)系及其調(diào)控強(qiáng)度），仍是當(dāng)前領(lǐng)域最具挑戰(zhàn)性的問題之一。本研究提出一種基于系統(tǒng)擾動(dòng)分析、統(tǒng)計(jì)分析與差異分析的通用計(jì)算方法，用于推斷網(wǎng)絡(luò)拓?fù)浣Y(jié)構(gòu)并識別細(xì)胞命運(yùn)決定過程中的網(wǎng)絡(luò)差異。針對每種細(xì)胞命運(yùn)狀態(tài)，首先在理論層面闡明：在系統(tǒng)擾動(dòng)分析框架下，如何基于擾動(dòng)數(shù)據(jù)計(jì)算局部響應(yīng)矩陣；同時(shí)，針對特定常微分方程，推導(dǎo)得到野生型（wild-type, WT）局部響應(yīng)矩陣。為提高推斷網(wǎng)絡(luò)的準(zhǔn)確性并消除擾動(dòng)程度帶來的影響，在統(tǒng)計(jì)分析中引入多擾動(dòng)條件下局部響應(yīng)矩陣的置信區(qū)間（confidence interval, CI），并提出重新定義的局部響應(yīng)矩陣，以確定所有細(xì)胞命運(yùn)狀態(tài)下的網(wǎng)絡(luò)拓?fù)浣Y(jié)構(gòu)。在差異分析階段，本研究引入 “相對局部響應(yīng)矩陣” 概念，該概念可幫助識別調(diào)控各細(xì)胞狀態(tài)的關(guān)鍵調(diào)控關(guān)系，以及與特定調(diào)控關(guān)系相關(guān)的主導(dǎo)細(xì)胞狀態(tài)。為驗(yàn)證所提方法的可行性，研究以上皮 - 間充質(zhì)轉(zhuǎn)化（epithelial to mesenchymal transition, EMT）網(wǎng)絡(luò)為實(shí)例進(jìn)行分析。結(jié)果顯示，推斷得到的三種細(xì)胞狀態(tài)下的網(wǎng)絡(luò)差異可通過定量方式識別，且該結(jié)果與實(shí)驗(yàn)觀察高度一致。此外，本文提出的方法還可推廣應(yīng)用于推斷其他與細(xì)胞命運(yùn)決定相關(guān)的調(diào)控網(wǎng)絡(luò)。

圖1

圖2

核心圖：圖 1是擾動(dòng)前EMT網(wǎng)絡(luò)，綠色箭頭和紅色條分別表示激活和抑制。圖2是在擾動(dòng)下推斷的EMT網(wǎng)絡(luò)。

2024

論文1：細(xì)胞網(wǎng)絡(luò)中局部拓?fù)浣Y(jié)構(gòu)、全局動(dòng)力學(xué)與分岔的普適關(guān)系

論文題目：General relationship of local topologies, global dynamics, and bifurcation in cellular networks

細(xì)胞網(wǎng)絡(luò)中局部拓?fù)浣Y(jié)構(gòu)、全局動(dòng)力學(xué)與分岔的普適關(guān)系

論文來源：npj Systems Biology and Applications

論文鏈接：https://www.nature.com/articles/s41540-024-00470-1

一作單位：

These authors contributed equally: Qing Hu, Ruoyu Tang.

Department of Mathematics, Shanghai University, Shanghai, 200444, China

摘要：此研究從細(xì)胞網(wǎng)絡(luò)通過整合調(diào)控路徑與反饋回路等局部結(jié)構(gòu)中的復(fù)雜信息來實(shí)現(xiàn)其功能。然而，局部拓?fù)浣Y(jié)構(gòu)如何決定全局網(wǎng)絡(luò)動(dòng)力學(xué)并誘發(fā)分岔的具體機(jī)制尚未明確。破解這一整合機(jī)制的關(guān)鍵在于識別信息流運(yùn)行的基本原理。本研究開發(fā)了累積線性化逼近（CLA）算法以解決該問題?；跀_動(dòng)分析與網(wǎng)絡(luò)分解理論，我們從數(shù)學(xué)上證明了擾動(dòng)如何通過所有調(diào)控路徑的整合影響平衡態(tài)變化，以及平衡態(tài)的穩(wěn)定性如何由不同反饋回路決定。選取雙穩(wěn)態(tài)三變量系統(tǒng)和更復(fù)雜的上皮-間質(zhì)轉(zhuǎn)化（EMT）網(wǎng)絡(luò)作為驗(yàn)證案例，結(jié)果表明該方法能有效揭示局部拓?fù)浣Y(jié)構(gòu)與全局動(dòng)力學(xué)的關(guān)系。這些發(fā)現(xiàn)為理解細(xì)胞網(wǎng)絡(luò)信息流奠定了堅(jiān)實(shí)基礎(chǔ)，凸顯了局部拓?fù)浣Y(jié)構(gòu)在決定全局動(dòng)力學(xué)和分岔現(xiàn)象中的關(guān)鍵作用。本研究為探索擾動(dòng)條件下細(xì)胞網(wǎng)絡(luò)局部拓?fù)渑c全局動(dòng)力學(xué)之間的普適關(guān)系提供了新框架。

圖1

圖2

核心圖：圖 1由 TCF-1、PU.1 和 GATA3 構(gòu)成的調(diào)控網(wǎng)絡(luò)。 箭頭代表激活作用，短橫線代表抑制作用。

圖 2是三變量模型的分岔圖。 TCF-1 (A)、PU.1 (B) 和 GATA3 (C) 的表達(dá)水平隨參數(shù) k0T變化的函數(shù)關(guān)系。實(shí)線平衡曲線和帶圓點(diǎn)的平衡曲線分別由常微分方程和累積線性化近似算法得出。紫色（或深色）和藍(lán)色（或淺色）曲線分別表示穩(wěn)定和不穩(wěn)定平衡點(diǎn)。

論文2：渠化作用降低生物網(wǎng)絡(luò)中調(diào)控的非線性

論文題目：Canalization reduces the nonlinearity of regulation in biological networks

渠化作用降低生物網(wǎng)絡(luò)中調(diào)控的非線性

論文來源：npj Systems Biology and Applications

論文鏈接：https://www.nature.com/articles/s41540-024-00392-y

代碼鏈接：Original code to compute the approximability of Boolean networks, published along with(22), is available at https://gitlab.com/smanicka/boolion. Code to analyze the 110 investigated published, expert-curated Boolean biological network models, as well as the Python library canalizing_function_toolbox, published along with(2), is available at https://github.com/ckadelka/DesignPrinciplesGeneNetworks. New code underlying the analyses described in this paper is available at https://github.com/ckadelka/ApproximabilityBooleanNetworks.

一作單位：Department of Mathematics, Iowa State University, 411 Morrill Rd, Ames, 50011, IA, USA

摘要：生物網(wǎng)絡(luò)（如基因調(diào)控網(wǎng)絡(luò)）具備優(yōu)越特性，其魯棒性與可控性均優(yōu)于隨機(jī)網(wǎng)絡(luò)。這一現(xiàn)象促使研究者探索進(jìn)化過程中融入生物網(wǎng)絡(luò)的結(jié)構(gòu)與動(dòng)力學(xué)特征。近期針對已發(fā)表的、經(jīng)專家整理的布爾型生物網(wǎng)絡(luò)模型的薈萃分析，揭示了若干此類特征（常被稱為 “設(shè)計(jì)原則”）。其中尤為關(guān)鍵的特征包括：生物網(wǎng)絡(luò)中特定重復(fù)出現(xiàn)的網(wǎng)絡(luò)基序（network motifs）更為富集；其動(dòng)態(tài)更新規(guī)則比預(yù)期更具冗余性、偏向性與渠化性；且相較于可比隨機(jī)網(wǎng)絡(luò)，生物網(wǎng)絡(luò)的動(dòng)力學(xué)更易通過線性及低階近似方法描述。由于這些特征大多相互關(guān)聯(lián)，厘清其間的因果關(guān)系至關(guān)重要 —— 即明確哪些特征是進(jìn)化主動(dòng)選擇的結(jié)果，進(jìn)而真正構(gòu)成 “進(jìn)化設(shè)計(jì)原則”。本研究通過將已發(fā)表的布爾型生物網(wǎng)絡(luò)模型與不同集合的零模型（null models）進(jìn)行對比，發(fā)現(xiàn)生物網(wǎng)絡(luò)中渠化作用（canalization）的豐度幾乎可完全解釋其近期被提出的 “高可近似性” 特征。此外，對隨機(jī) N-K 考夫曼模型（N-K Kauffman models）的分析表明，網(wǎng)絡(luò)的可近似性與其動(dòng)力學(xué)魯棒性存在強(qiáng)相關(guān)性。

核心圖：渠道化現(xiàn)象解釋生物網(wǎng)絡(luò)的高可逼近性。本圖展示了生物網(wǎng)絡(luò)（橙色）與三種匹配生物網(wǎng)絡(luò)不同特征（偏差值和/或渠道化深度）的隨機(jī)零模型網(wǎng)絡(luò)（藍(lán)色系）的平均逼近誤差分布。每個(gè)箱形圖顯示四分位距，須線延伸至箱體1.5倍四分位距內(nèi)的極值，箱內(nèi)橫線表示中位數(shù)。對于固定逼近階數(shù)（1-3階，x軸），采用雙尾威爾科克森符號秩檢驗(yàn)評估生物網(wǎng)絡(luò)與隨機(jī)網(wǎng)絡(luò)的平均絕對誤差分布差異。所有生物網(wǎng)絡(luò)及其隨機(jī)零模型的平均絕對誤差散點(diǎn)圖詳見圖2。

論文3：網(wǎng)絡(luò)拓?fù)浣Y(jié)構(gòu)與相互作用邏輯決定其支持的狀態(tài)

論文題目：Network topology and interaction logic determine states it supports

網(wǎng)絡(luò)拓?fù)浣Y(jié)構(gòu)與相互作用邏輯決定其支持的狀態(tài)

論文來源：npj Systems Biology and Applications

論文鏈接：https://www.nature.com/articles/s41540-024-00423-8

一作單位：Department of Mathematical Sciences, Montana State University, Bozeman, MT, USA

摘要：在本文獻(xiàn)綜述中，我們總結(jié)了當(dāng)前在 “描述網(wǎng)絡(luò)所支持的動(dòng)力學(xué)范圍” 這一問題上的最新研究進(jìn)展。旨在闡述調(diào)控網(wǎng)絡(luò)在不同條件下展現(xiàn)不同表型的能力的最新進(jìn)展。我們介紹一種替代分析方法 —— 調(diào)控網(wǎng)絡(luò)動(dòng)態(tài)特征生成方法（Dynamic Signatures Generated by Regulatory Networks, DSGRN）[3,5,10]。該方法為網(wǎng)絡(luò)關(guān)聯(lián)了一個(gè)常微分方程（ODE）模型，該模型包含與網(wǎng)絡(luò)結(jié)構(gòu)一致的分段常值單調(diào)非線性項(xiàng)。由于這些非線性項(xiàng)僅取有限個(gè)值，相較于一般常微分方程模型，該方法存在兩項(xiàng)關(guān)鍵簡化：第一，相空間中的常微分方程解可通過有限狀態(tài)轉(zhuǎn)移圖（state transition graph, STG）描述；第二，連續(xù)參數(shù)空間可分解為有限個(gè)區(qū)域，且同一區(qū)域內(nèi)所有參數(shù)對應(yīng)的狀態(tài)轉(zhuǎn)移圖（及其定義的動(dòng)力學(xué)行為）完全一致。這一特性將 “分析具有連續(xù)相空間與連續(xù)參數(shù)空間的常微分方程系統(tǒng)” 轉(zhuǎn)化為 “有限組合問題”，大幅降低了分析復(fù)雜度。此外，該模型中的分段常值非線性項(xiàng)可擾動(dòng)為希爾函數(shù)（Hill function）模型、斜坡函數(shù)（ramp function）模型或其他任意 S 型非線性模型，且理論研究已證實(shí)：對該組合動(dòng)力學(xué)的分析結(jié)果，對其鄰近的連續(xù)模型同樣有效 [11]。

核心圖：切換三元組網(wǎng)絡(luò)分析。（a ）切換三元組網(wǎng)絡(luò)（ b ）可能的更新布爾函數(shù)集 （c）所有 MBF 的偏序集，相鄰函數(shù)恰好相差一個(gè)值。

2022

論文一：基于生成對抗網(wǎng)絡(luò)的代謝動(dòng)力學(xué)模型重構(gòu)與動(dòng)態(tài)研究

論文題目：Reconstructing Kinetic Models for Dynamical Studies of Metabolism using Generative Adversarial Networks

基于生成對抗網(wǎng)絡(luò)的代謝動(dòng)力學(xué)模型重構(gòu)與動(dòng)態(tài)研究

論文來源：Nature Machine Intelligence

論文鏈接：https://www.nature.com/articles/s42256-022-00519-y

代碼鏈接：A TensorFlow implementation of the REKINDLE workflow is publicly available at https://github.com/EPFL-LCSB/rekindle and https://gitlab.com/EPFL-LCSB/rekindle (ref. (55)). The ORACLE framework is implemented in the SKiMpy (Symbolic Kinetic Models in Python)(35) toolbox, available at https://github.com/EPFL-LCSB/skimpy.

一作單位：Laboratory of Computational Systems Biology (LCSB), Ecole Polytechnique Fédérale de Lausanne (EPFL), Lausanne, Switzerland

摘要：代謝動(dòng)力學(xué)模型通過機(jī)理關(guān)系將代謝通量、代謝物濃度與酶水平關(guān)聯(lián)起來，是理解、預(yù)測及優(yōu)化生命體行為的核心工具。然而，由于動(dòng)力學(xué)數(shù)據(jù)的缺失，傳統(tǒng)動(dòng)力學(xué)建模往往只能得到少量符合預(yù)期動(dòng)力學(xué)特性的模型，甚至無法得到有效模型，這導(dǎo)致分析結(jié)果可靠性不足且計(jì)算效率低下。本研究提出一種基于深度學(xué)習(xí)的框架 ——REKINDLE（Reconstruction of Kinetic Models using Deep Learning，即 “基于深度學(xué)習(xí)的動(dòng)力學(xué)模型重構(gòu)”），該框架可高效生成動(dòng)力學(xué)特性與細(xì)胞中觀測結(jié)果匹配的代謝動(dòng)力學(xué)模型。研究展示了 REKINDLE 的核心能力：僅需少量數(shù)據(jù)，且在顯著降低計(jì)算需求的前提下，即可實(shí)現(xiàn)對代謝生理狀態(tài)的分析與探索。結(jié)果表明，數(shù)據(jù)驅(qū)動(dòng)的神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)能夠吸收代謝網(wǎng)絡(luò)隱含的動(dòng)力學(xué)知識與結(jié)構(gòu)，生成具有定制化特性和統(tǒng)計(jì)多樣性的動(dòng)力學(xué)模型。研究團(tuán)隊(duì)預(yù)期，該框架將深化對代謝過程的理解，并推動(dòng)生物技術(shù)與健康領(lǐng)域的未來研究進(jìn)程。

核心圖：REKINDLE 框架流程與應(yīng)用解析。a中，首先通過預(yù)設(shè)條件（貼合實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)、具備合理動(dòng)力學(xué)特性）篩選并分類初始動(dòng)力學(xué)參數(shù)集，接著利用生成對抗網(wǎng)絡(luò)（GANs）學(xué)習(xí)帶標(biāo)簽參數(shù)的分布規(guī)律，再由訓(xùn)練后的生成器生成新合規(guī)參數(shù)，最后通過統(tǒng)計(jì)檢驗(yàn)與驗(yàn)證確保參數(shù)有效性；b中，一方面可借助 GANs 習(xí)得的生理與結(jié)構(gòu)知識，通過遷移學(xué)習(xí)在數(shù)據(jù)有限時(shí)外推至其他生理狀態(tài)，另一方面生成的參數(shù)集支持大規(guī)模高階統(tǒng)計(jì)分析，助力揭示代謝表型背后的調(diào)控機(jī)制，圖中 Km,1 和 Km,2 為任意動(dòng)力學(xué)參數(shù)（如米氏常數(shù)）的示例。

2021

論文1：軀體衰弱綜合征-從內(nèi)環(huán)境穩(wěn)態(tài)協(xié)奏到機(jī)能紊亂的轉(zhuǎn)化過程

論文題目：The physical frailty syndrome as a transition from homeostatic symphony to cacophony

軀體衰弱綜合征：從內(nèi)環(huán)境穩(wěn)態(tài)協(xié)奏到機(jī)能紊亂的轉(zhuǎn)化過程

論文來源：Nature Aging

論文鏈接：https://www.nature.com/articles/s43587-020-00017-z

一作單位：Columbia University Mailman School of Public Health, New York, NY, USA

摘要：衰老過程中的脆弱性（Frailty）指機(jī)體儲備能力下降，在面臨應(yīng)激因素時(shí)發(fā)生不良結(jié)局的風(fēng)險(xiǎn)顯著升高的狀態(tài)。本觀點(diǎn)文章綜合了與衰老相關(guān)的病理生理學(xué)證據(jù)，闡明了身體脆弱性（physical frailty）作為一種臨床綜合征表型的核心機(jī)制 —— 該表型有別于基于 “累積缺陷” 的脆弱性指數(shù)（frailty index）。研究重點(diǎn)整合了多方面的一致性證據(jù)，提出 “身體脆弱性是一種在很大程度上獨(dú)立于慢性疾病的狀態(tài)”：當(dāng)多個(gè)相互關(guān)聯(lián)的生理與生物系統(tǒng)（如代謝、免疫、神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)）的調(diào)節(jié)失衡突破臨界功能障礙閾值，導(dǎo)致內(nèi)穩(wěn)態(tài)（homeostasis）嚴(yán)重受損時(shí)，身體脆弱性便會顯現(xiàn)。文章進(jìn)一步闡釋，脆弱性背后的生理機(jī)制本質(zhì)上是一個(gè) “嚴(yán)重失調(diào)的復(fù)雜動(dòng)力系統(tǒng)”。這一概念框架意味著，相較于僅針對單一系統(tǒng)進(jìn)行修復(fù)的干預(yù)手段，具有多系統(tǒng)調(diào)節(jié)效應(yīng)的干預(yù)措施（如體育鍛煉）在改善脆弱性方面更具潛力。最后，研究探討了該框架如何推動(dòng)未來研究 —— 通過深化對脆弱性的理解，優(yōu)化其預(yù)防與治療策略，進(jìn)而有望維護(hù)老年人群的健康狀態(tài)與機(jī)體韌性（resilience）。

核心圖：本示意圖構(gòu)建了生理失調(diào)與身體虛弱的多尺度層級關(guān)系：頂層的臨床虛弱綜合征是微觀機(jī)制涌現(xiàn)的宏觀表現(xiàn)，其下由三大核心生理模塊（金圈）支撐，每個(gè)模塊包含若干子系統(tǒng)（橙橢圓）；最底層的細(xì)胞分子尺度應(yīng)激源（紫橢圓）驅(qū)動(dòng)上層生理模塊失調(diào)，這些跨尺度組件通過相互作用形成聚合性失調(diào)生理類型（深橙橢圓），最終關(guān)聯(lián)頂層的虛弱表型及相關(guān)脆弱性。

報(bào)名讀書會：「非線性動(dòng)力學(xué)與混沌」

集智俱樂部聯(lián)合北京師范大學(xué)張江科研組聯(lián)和南信大李春彪科研組師生共同發(fā)起，由師生共同領(lǐng)讀《非線性動(dòng)力學(xué)與混沌》，以分章節(jié)精讀的方式，帶領(lǐng)大家系統(tǒng)學(xué)習(xí)非線性動(dòng)力學(xué)的基本理論與典型模型，結(jié)合洛倫茲系統(tǒng)、Kuramoto模型等經(jīng)典案例，深入探討混沌的起源、分形與奇異吸引子等前沿問題。

本讀書會不僅讀書，還會系統(tǒng)化地梳理本書中的重要概念，并整理為百科詞條。也就是說，讀完本書，我們會梳理出一套非線性動(dòng)力學(xué)與混沌相關(guān)的百科詞條，這才是重點(diǎn)。

我們也會通過梳理詞條的方式，讓學(xué)員組成學(xué)習(xí)小組進(jìn)行比賽，最終會評出優(yōu)秀學(xué)習(xí)小組獲得復(fù)雜科學(xué)知識卡、汪小帆簽名的《非線性動(dòng)力學(xué)與混沌》、張江簽名的《規(guī)模法則》、以及譯者簽名的《復(fù)雜-誕生于混沌與秩序邊緣的科學(xué)》以及特色集智文化衫！

詳情請見：

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