分子合成

是最“化學(xué)”的活動(dòng)之一

“The perhaps ‘most chemical’ activity of chemists is synthesis of molecules…”

? Albert Eschenmoser, Swiss Organic Chemist (1925-2023)1

有個(gè)有趣的現(xiàn)象：化學(xué)工作者們會(huì)根據(jù)感興趣的領(lǐng)域自然而然地聚集成不同研究圈子。美國物理化學(xué)家Gilbert N. Lewis曾說，“物理化學(xué)是一切有趣的存在”，但有機(jī)化學(xué)家們卻不能茍同，必定會(huì)說“有機(jī)化學(xué)才是！”對(duì)化學(xué)領(lǐng)域的偏好，如同美學(xué)鑒賞一般，因人而異。

盡管有不同的“化學(xué)偏好”，但化學(xué)工作者們無一不對(duì)那些憑借驚人發(fā)現(xiàn)或創(chuàng)造將化學(xué)推向新高度的研究成果心懷敬佩。就像置身山野中直面極致美景，自然的神秘與復(fù)雜在眼前展現(xiàn)，那一刻我們屏住呼吸、肅然起敬。取得改變研究范式的卓越成果，往往需要數(shù)年甚至數(shù)十年的刻苦鉆研，但它們使平凡的日常研究充滿希望與無限可能。

我們何其幸運(yùn)，能投身這樣一個(gè)學(xué)科領(lǐng)域：它將人類知識(shí)從最初對(duì)空氣和物質(zhì)組成的簡單理解，逐步提升到對(duì)化學(xué)鍵、化合物的系統(tǒng)識(shí)別，再到利用這些知識(shí)，精準(zhǔn)地把物質(zhì)轉(zhuǎn)化成食品、藥物、染料、塑料等?；瘜W(xué)從基礎(chǔ)層面被定義為研究物質(zhì)及其轉(zhuǎn)化的科學(xué)，然而，這種簡化的概括并不能充分體現(xiàn)這門“中心科學(xué)”和化學(xué)研究的萬千法門。各種分子，簡至二氧化碳（CO2），繁如維生素B12（圖1），都非常重要。化學(xué)研究的疆域正不斷被拓展：從揭示簡單分子的反應(yīng)機(jī)制，到從自然界中分離復(fù)雜分子，再到設(shè)計(jì)合成更大、更精巧的分子結(jié)構(gòu)……

有機(jī)合成于整個(gè)化學(xué)領(lǐng)域中有著當(dāng)之無愧的特殊地位，因?yàn)樗尰瘜W(xué)工作者們能夠復(fù)制、修改乃至創(chuàng)造分子，然后應(yīng)用于現(xiàn)代生活的方方面面。瑞士化學(xué)家Albert Eschenmoser曾將分子合成稱為“或許是化學(xué)工作者最‘化學(xué)’的活動(dòng)……”1 美國化學(xué)家K. C. Nicolaou也曾講：“有機(jī)合成關(guān)乎人類福祉，它使我們能夠創(chuàng)造新的化學(xué)實(shí)體（即分子），獲取最珍貴的物質(zhì)資源?！? 他進(jìn)一步說，“有機(jī)合成領(lǐng)域的旗艦引領(lǐng)是全合成”，這一專注于天然產(chǎn)物構(gòu)建的分支領(lǐng)域極具挑戰(zhàn)，既是“一門精細(xì)的藝術(shù)，又是一門精準(zhǔn)的科學(xué)”2。近兩百年前，德國化學(xué)家Friedrich W?hler在實(shí)驗(yàn)室中首次合成天然產(chǎn)物——尿素，這通常被認(rèn)為是有機(jī)合成的誕生。此后，成千上萬更為復(fù)雜的分子被成功合成，其中有些分子需歷經(jīng)數(shù)十步反應(yīng)。

圖1. 維生素B12的化學(xué)結(jié)構(gòu)。來源：Wikimedia Commons

全合成乃至整個(gè)化學(xué)發(fā)展史上，維生素B12的合成無疑是一個(gè)重要里程碑。其結(jié)構(gòu)測(cè)定本身已是一個(gè)重大成就，英國化學(xué)家Dorothy Hodgkin利用X射線技術(shù)成功解析青霉素和維生素B12等重要生化物質(zhì)結(jié)構(gòu)而榮獲1964年諾貝爾化學(xué)獎(jiǎng)。雖結(jié)構(gòu)已知，但維生素B12的全合成極其復(fù)雜艱巨，一度被視作合成化學(xué)的“珠穆朗瑪峰”——一個(gè)幾乎不可實(shí)現(xiàn)的目標(biāo)。3

維生素B12的合成最終于1972年完成，是合成化學(xué)史上一項(xiàng)舉世矚目的成就。合成工作歷經(jīng)十二載，由瑞士蘇黎世聯(lián)邦理工學(xué)院Albert Eschenmoser教授課題組與美國哈佛大學(xué)Robert B. Woodward教授實(shí)驗(yàn)室共同完成，整個(gè)合成路線包含了近100個(gè)步驟。Eschenmoser后來回憶道：“維生素B12的全合成在某種意義上證明，只要愿意投入必要的時(shí)間與精力，今天的化學(xué)工作者原則上能夠合成任何（低分子量）天然產(chǎn)物?！?

圖2. Robert B. Woodward教授（左）與Albert Eschenmoser教授（右）于1979年3月5日合影。

在兩位教授（圖2）的共同帶領(lǐng)下，來自19個(gè)國家的91位博士后和博士生全心投入維生素B12的合成工作。參與該項(xiàng)目的所有成員付出了極大努力，也深感自豪。曾在Woodward實(shí)驗(yàn)室從事博士后研究的Srinivasa Ranganathan博士回憶道：“（Woodward教授）平均每天工作14-15小時(shí)（周六半天）。我剛加入時(shí)，他期望我每周工作100小時(shí)！到項(xiàng)目后期，我的工作時(shí)間遠(yuǎn)不止此。”4 CCS Chemistry 顧問編委Jean-Marie Lehn教授也曾在Woodward組進(jìn)行博士后研究。Lehn教授曾在多年前訪問清華大學(xué)并作超分子化學(xué)報(bào)告，張希教授也在現(xiàn)場。在回顧超分子化學(xué)領(lǐng)域發(fā)展時(shí)，Lehn教授特別提及維生素B12的全合成，他指著分子中紅圈標(biāo)出的片段表示：“這一部分是我在Woodward教授課題組做博士后期間合成的?！?Lehn教授于1987年因合成穴醚（cryptands）與Donald Cram、Charles Pedersen共同獲得諾貝爾化學(xué)獎(jiǎng)，但他依然對(duì)參加過維生素B12的合成感到特別自豪。

維生素B12被譽(yù)為“自然界最美的輔因子”，而其全合成堪稱一項(xiàng)浩大工程，唯有創(chuàng)造性的合成策略與緊密高效的跨團(tuán)隊(duì)合作才能完成。5 Eschenmoser教授將兩個(gè)課題組的合作稱為“協(xié)作競爭”，并回憶道：“我們約定，在全程充分共享實(shí)驗(yàn)中獲得的所有信息，任何一方都不應(yīng)搶先達(dá)到終點(diǎn)。這為雙方都提供了時(shí)間和機(jī)會(huì)，能夠深入探索合成過程中遇到的科學(xué)問題。在合作的十年間，大量的信息在大西洋兩岸間頻繁往來傳遞?！? 在2017年發(fā)表于Tetrahedron 期刊的一篇精彩而詳實(shí)的回顧文章中，作者們高度評(píng)價(jià)了Eschenmoser-Woodward合作的獨(dú)特性：“促成這樣一個(gè)意義非凡的合作項(xiàng)目成功的因素，遠(yuǎn)不止合成策略和團(tuán)隊(duì)規(guī)模。它更需要絕對(duì)真誠與彼此信任，使兩個(gè)團(tuán)隊(duì)如同一體般溝通和思考，同時(shí)又展現(xiàn)了兩人各自的智慧與才華。”6

像維生素B12全合成這樣的研究壯舉并不常見，但每天都有無數(shù)研究團(tuán)隊(duì)和合作項(xiàng)目在攻克復(fù)雜的化學(xué)難題。在本期CCS Chemistry 發(fā)表的文章中，我們非常榮幸地呈現(xiàn)其中的杰出工作，同樣展現(xiàn)了化學(xué)這一美妙領(lǐng)域的持續(xù)進(jìn)步。本月以4篇精彩的Mini-Reviews開篇，分別是：1）清華大學(xué)劉凱等關(guān)于鋰電池的超分子策略的綜述文章；2）韓國高麗大學(xué)Jong Seung Kim等關(guān)于病毒感染的熒光成像的綜述文章；3）北京大學(xué)陳鵬、中國科學(xué)院分子細(xì)胞科學(xué)卓越創(chuàng)新中心吳家睿、國家自然科學(xué)基金委員會(huì)化學(xué)科學(xué)部黃艷等關(guān)于動(dòng)態(tài)生物大分子修飾的綜述文章；4）中國科學(xué)技術(shù)大學(xué)吳思等關(guān)于光響應(yīng)高分子納米復(fù)合材料的綜述文章。此外，本期還包括3篇Communications和18篇Research Articles，涵蓋了銅催化氧化偶聯(lián)、吡啶C–H甲?；?、有機(jī)電合成、P-手性中心構(gòu)建、陽離子識(shí)別、人工水通道、共價(jià)有機(jī)框架、鋰金屬電池、有機(jī)太陽能電池、白光有機(jī)發(fā)光二極管、塑料廢棄物升級(jí)回收、CO2轉(zhuǎn)化為C2+產(chǎn)物等主題。每篇文章的導(dǎo)讀請(qǐng)見：。

化學(xué)，特別是有機(jī)合成領(lǐng)域，正以前所未有的速度持續(xù)發(fā)展。人工智能的預(yù)測(cè)與優(yōu)化能力，以及自動(dòng)化機(jī)器人系統(tǒng)帶來的效率提升，正不斷拓展這一學(xué)科的邊界。分子工程——由德裔美國化學(xué)家Arthur R. von Hippel于1956年首次提出，旨在“根據(jù)需求從原子、分子層面構(gòu)建物質(zhì)”，如今已發(fā)展成為一門獨(dú)立學(xué)科，由跨學(xué)科團(tuán)隊(duì)合作共同創(chuàng)造新材料。7 過去，合成一個(gè)定制分子可能需要30步反應(yīng)和大量試錯(cuò)；如今借助AI的力量，同樣目標(biāo)的合成路徑可能被縮短至十步甚至更少。這樣的進(jìn)展正逐步成為現(xiàn)實(shí)，而這種引人入勝的分子合成新方法仍蘊(yùn)藏著巨大潛力待我們發(fā)掘。

今天，技術(shù)的突飛猛進(jìn)為全合成等復(fù)雜課題不斷帶來新的解決方案，我們更須銘記化學(xué)研究根植的偉大傳統(tǒng)。過去如此、今天亦然，化學(xué)始終是一項(xiàng)飽含人類智慧與熱忱的事業(yè)。在漫長的探索歷程中，無數(shù)研究者以他們的經(jīng)歷、成功與失敗，共同譜寫下這門科學(xué)的故事。幾乎所有重大突破都離不開智慧且充滿活力的個(gè)體協(xié)作，正如Woodward教授和Eschenmoser教授，他們因共同的好奇心而攜手并進(jìn)。牛頓的名言值得我們一再重溫：“如果我比別人看得更遠(yuǎn)，那是因?yàn)槲艺驹诰奕说募绨蛏?。”我們?yīng)當(dāng)向這些化學(xué)領(lǐng)域的大師——無論是過去的先驅(qū)，還是今日有幸并肩的同仁——致以敬意與感激。若沒有他們的非凡貢獻(xiàn)，我們就不會(huì)有如此廣闊而令人興奮的化學(xué)領(lǐng)域去探索。

張希 教授

CCS Chemistry主編

E-mail: xi@tsinghua.edu.cn

Donna J. Minton 博士

中國化學(xué)會(huì)出版主管

E-mail: donna.minton@chinesechemsoc.org

致謝：

衷心感謝Jeffrey Seeman博士惠允使用圖2中Robert B. Woodward教授與Albert Eschenmoser教授的合影。

參考文獻(xiàn)：

1. Hargittai, I.; Hargittai, M., Candid Science III More Conversation with Famous Chemists; Imperial College Press: River Edge, NJ, 2003. pp. 96-107.

2. Nicolaou, K. C. Organic Synthesis: The Art and Science of Replicating the Molecules of Living Nature and Creating Others Like Them in the Laboratory. Proc. Math. Phys. Eng. Sci. 2014, 470, 20130690.

3. Sauvage, J.-P. 分子之美; 楊恩毅 譯; 機(jī)械工業(yè)出版社, 2025 (originally published as L'élégance Des Molécules; humenSciences: Paris, France, 2022).

4. Ranganathan, S. Robert Burns Woodward (1917-1979) A Personal Profile. Resonance 2014, 19, 586-589.

5. Stubbe, J. Binding Site Revealed of Nature's Most Beautiful Cofactor. Science 1994, 266, 1663-1664.

6. Sigg, H.-P.; Hendrickson, J. B.; and Craig, G. W. Woodward’s Unfinished Total Synthesis of Colchicine, a Collaborative Prelude. Tetrahedron 2017, 73, 5563-5576.

7. Von Hippel, A. Molecular Engineering. Science 1956, 123, 315-317.

8. Turnbull, H. W., Ed. The Correspondence of Isaac Newton: 1661-1675, Vol. 1; London, UK: Royal Society at the University Press, 1959; p. 416.

注：本文根據(jù)CCS Chemistry 2025年第10期editorial 翻譯整理而成。原文請(qǐng)見：https://doi.org/10.31635/ccschem.025.202500919ed1。