編譯丨王聰

編輯丨王多魚(yú)

排版丨水成文

鐵死亡（ferroptosis）是一種以鐵依賴(lài)的脂質(zhì)過(guò)氧化為特征的受調(diào)控細(xì)胞死亡形式，因其在腫瘤治療中的潛力而備受關(guān)注。盡管鐵死亡的生物學(xué)機(jī)制已得到廣泛研究，但其抗腫瘤效果仍受到顯著限制。復(fù)雜的生物環(huán)境給鐵死亡誘導(dǎo)劑向腫瘤組織的精準(zhǔn)遞送帶來(lái)了挑戰(zhàn)。然而，納米技術(shù)的最新進(jìn)展為腫瘤鐵死亡的革新提供了新的視角。

2025 年 10 月 3 日，深圳大學(xué)黃鵬、林靜等在 Cell 子刊Cell Biomaterials上發(fā)表了題為：Nanotechnology for tumor ferroptosis 的綜述論文。

該綜述系統(tǒng)總結(jié)了鐵死亡生物學(xué)機(jī)制與鐵死亡納米材料設(shè)計(jì)之間的關(guān)系，特別強(qiáng)調(diào)了納米藥物遞送系統(tǒng)（NDDS）如何調(diào)控多種分子途徑、破壞細(xì)胞器功能以及提高腫瘤特異性遞送。該綜述將為設(shè)計(jì)先進(jìn)的 NDDS 以遞送鐵死亡誘導(dǎo)劑提供了寶貴見(jiàn)解，并有助于促進(jìn)下一代腫瘤鐵死亡創(chuàng)新策略的發(fā)展。

癌癥是全球主要的健康挑戰(zhàn)，是導(dǎo)致死亡的主要原因之一。盡管化療和放療等傳統(tǒng)療法已被廣泛用于癌癥治療，但這些基于細(xì)胞凋亡的治療策略存在固有的缺陷。例如癌細(xì)胞常常會(huì)對(duì)化療藥物產(chǎn)生耐藥性。此外，腫瘤微環(huán)境（TME）內(nèi)的缺氧環(huán)境會(huì)抑制放療效果，從而減輕電離輻射對(duì)癌細(xì)胞 DNA 造成的損傷。因此，迫切需要開(kāi)發(fā)通過(guò)其他機(jī)制誘導(dǎo)細(xì)胞死亡的強(qiáng)效抗腫瘤療法，以克服上述缺陷。

自 2012 年首次被報(bào)道以來(lái)，鐵死亡這種獨(dú)特的細(xì)胞死亡途徑在腫瘤治療領(lǐng)域引起了廣泛關(guān)注。簡(jiǎn)而言之，鐵死亡的關(guān)鍵機(jī)制在于調(diào)節(jié)細(xì)胞內(nèi)氧化與抗氧化系統(tǒng)的動(dòng)態(tài)平衡。由于鐵死亡具有獨(dú)特的細(xì)胞死亡途徑，它為克服傳統(tǒng)癌癥療法目前面臨的臨床瓶頸提供了很有前景的機(jī)會(huì)。鐵死亡的治療效果已在多種癌癥類(lèi)型中得到廣泛驗(yàn)證，包括胰腺導(dǎo)管腺癌、肝細(xì)胞癌、腎細(xì)胞癌以及三陰性乳腺癌。重要的是，一些表現(xiàn)出高間充質(zhì)表型的癌細(xì)胞對(duì)多種癌癥治療方法的抗性顯著增強(qiáng)，但卻特別容易受到鐵死亡的影響。綜合來(lái)看，這些發(fā)現(xiàn)突顯了鐵死亡在腫瘤治療中的潛力。

盡管基礎(chǔ)生物學(xué)研究發(fā)展迅速，但幾種鐵死亡誘導(dǎo)劑在臨床前模型中有效，但在臨床試驗(yàn)中卻未能提高患者生存率。因此，該領(lǐng)域另一個(gè)關(guān)鍵主題是如何提高鐵死亡誘導(dǎo)劑向腫瘤組織的遞送效率。與此同時(shí)，如何協(xié)調(diào)不同鐵死亡誘導(dǎo)劑的治療窗口以實(shí)現(xiàn)協(xié)同鐵死亡，仍需進(jìn)行大量探索。

隨著納米技術(shù)的迅速發(fā)展，多功能納米材料的一個(gè)顯著優(yōu)勢(shì)在于其能夠作為納米載體實(shí)現(xiàn)多種治療劑的協(xié)同遞送，從而產(chǎn)生協(xié)同治療效果，克服癌細(xì)胞相關(guān)的鐵死亡抗性，并更有效地靶向多種分子途徑。此外，獨(dú)特的尺寸特性賦予納米載體固有的生物學(xué)功能，例如增強(qiáng)的滲透和滯留（EPR）效應(yīng)，這有助于其在腫瘤組織中的被動(dòng)積累。

通過(guò)合理設(shè)計(jì)和表面修飾，包括活性配體偶聯(lián)和仿生涂層，納米載體能夠?qū)崿F(xiàn)腫瘤主動(dòng)靶向，避免快速腎清除，并在血液中逃避免疫清除，最終優(yōu)化鐵死亡誘導(dǎo)劑在體內(nèi)的行為。此外，納米載體可以被設(shè)計(jì)成對(duì)腫瘤特異性刺激（例如 pH 值和氧化還原環(huán)境）作出響應(yīng)，從而實(shí)現(xiàn)對(duì)鐵死亡誘導(dǎo)劑的時(shí)空受控釋放，這能最大程度地減少過(guò)早釋放，并降低脫靶損傷。通過(guò)增強(qiáng)腫瘤特異性遞送并保護(hù)藥物免受降解，納米藥物遞送系統(tǒng)（NDDS）為克服傳統(tǒng)鐵死亡誘導(dǎo)劑的局限性提供了顯著有效的策略，從而實(shí)現(xiàn)更有效且更安全的癌癥治療。

在這篇綜述中，作者們建立了鐵死亡生物學(xué)與納米材料科學(xué)之間的關(guān)聯(lián)。首先，在分子層面闡明了鐵死亡的機(jī)制，并重點(diǎn)關(guān)注納米材料如何作為出色的遞送載體，通過(guò)多種分子途徑協(xié)同誘導(dǎo)鐵死亡。接下來(lái)，探討了功能失調(diào)的細(xì)胞器在鐵死亡中的作用，并總結(jié)功能性納米平臺(tái)如何調(diào)控不同的細(xì)胞器以增強(qiáng)細(xì)胞鐵死亡。考慮到體內(nèi)存在的生物學(xué)屏障，作者們進(jìn)一步強(qiáng)調(diào)功能性納米載體如何提高鐵死亡誘導(dǎo)劑的遞送效率，從而提高生物利用度、實(shí)現(xiàn)腫瘤特異性靶向、促進(jìn)腫瘤深層滲透并降低全身毒性。最后，總結(jié)了鐵死亡在臨床應(yīng)用中的當(dāng)前局限性以及基于納米技術(shù)的腫瘤鐵死亡未來(lái)的發(fā)展方向。

利用生物學(xué)機(jī)制設(shè)計(jì)用于協(xié)同鐵死亡癌癥治療的納米誘導(dǎo)劑

通過(guò)提高細(xì)胞內(nèi)鐵離子水平誘導(dǎo)鐵死亡

調(diào)控電子轉(zhuǎn)移以誘導(dǎo)鐵死亡

反應(yīng)條件的調(diào)整

與其他治療策略的相互作用

靶向線(xiàn)粒體代謝并促進(jìn)鐵死亡

靶向溶酶體誘導(dǎo)鐵死亡的策略

誘導(dǎo)鐵死亡的膜成分靶向策略

鐵死亡誘導(dǎo)的給藥途徑依賴(lài)性遞送策略

響應(yīng)性釋放誘導(dǎo)鐵死亡

鐵死亡的生物學(xué)機(jī)制的發(fā)現(xiàn)推動(dòng)了癌癥治療的進(jìn)步。然而，在臨床試驗(yàn)中，這種療法并未顯示出顯著的益處。納米藥物遞送系統(tǒng)（NDDS）作為功能性藥物載體，能夠通過(guò)靶向細(xì)胞內(nèi)多個(gè)分子通路、調(diào)節(jié)細(xì)胞器功能以及提高腫瘤特異性遞送來(lái)誘導(dǎo)增強(qiáng)型鐵死亡?；诩{米藥物遞送系統(tǒng)的鐵死亡誘導(dǎo)劑已被證明能有效改善鐵死亡癌癥療法，預(yù)計(jì)未來(lái)將會(huì)有更多努力致力于解決相關(guān)挑戰(zhàn)，這最終將改善臨床結(jié)果并提高患者的生活質(zhì)量。

論文鏈接：

https://www.cell.com/cell-biomaterials/fulltext/S3050-5623(25)00213-2