復(fù)雜分子的合成從初始設(shè)計階段開始，其中根據(jù)類似反應(yīng)的類比，通過策略和可行性對可能的路線進(jìn)行分類。然而，隨著分子復(fù)雜性的增加，可預(yù)測性會降低；即使是經(jīng)驗豐富的化學(xué)家也不可避免地會通過反復(fù)試驗來識別目標(biāo)分子途中的可行中間體。在合成吡咯烷倍半萜時遇到了這樣的問題，其中模式識別方法預(yù)期成功，但結(jié)構(gòu)的微小變化導(dǎo)致失敗。

為了解決這個問題，同時避免繁瑣的猜測和檢查實驗，Scripps研究所Ryan A. Shenvi研究員建立了一個難以捉摸的后期中間類似物的虛擬庫，這些類似物根據(jù)反應(yīng)性進(jìn)行分類并改變了合成途徑。這種方法的效率導(dǎo)致了二十五種天然存在的吡啶惡烷的簡潔路線。昂貴的 DFT 過渡態(tài)計算被更快的反應(yīng)物參數(shù)化所取代，以提高可擴(kuò)展性，在這種情況下，還可以通知機(jī)制。

該方法作為人工或計算機(jī)輔助合成規(guī)劃（CASP）的附加搜索，適用于高復(fù)雜性目標(biāo)和/或在文獻(xiàn)或反應(yīng)數(shù)據(jù)庫中很少代表性的步驟。相關(guān)成果以“Total synthesis of twenty-five picrotoxanes by virtual library selection”為題發(fā)表在《Nature》上，第一作者為中國學(xué)者李春雨。

圖源：Nature

作者研究了吡啶惡烷類化合物的合成優(yōu)化，著重解決其復(fù)雜性、毒性和不穩(wěn)定性問題。這類化合物廣泛存在于植物中，可用作選擇性拮抗無脊椎動物GABA受體的有效劑，但在醫(yī)學(xué)上應(yīng)用受限。

通過研究，作者發(fā)現(xiàn)吡啶惡烷的水解主要發(fā)生在C11位點，而非傳統(tǒng)認(rèn)為的C15位點，并基于此提出了更加穩(wěn)定的分子設(shè)計。之前的合成路線因關(guān)鍵步驟失敗而受阻，特別是C-H氧化步驟易引發(fā)β-斷裂。為解決這一問題，作者開發(fā)了一種結(jié)合計算預(yù)測和實驗驗證的新方法。通過密度泛函理論（DFT）分析，我們篩選了中間體的虛擬庫，并成功設(shè)計出多種有效合成路徑。

這種策略允許快速分類反應(yīng)性和優(yōu)化多步驟合成流程，大幅減少實驗步驟和資源消耗，為復(fù)雜天然產(chǎn)物和藥物的開發(fā)提供了高效的解決方案。實驗驗證表明，這種方法能夠有效指導(dǎo)合成設(shè)計并實現(xiàn)目標(biāo)分子的成功制備。

https://www.nature.com/articles/s41586-024-08538-y

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