摘要

2017年諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)授予了因“發(fā)現(xiàn)調(diào)控晝夜節(jié)律的分子機(jī)制”的三位美國科學(xué)家。發(fā)現(xiàn)的背后是一系列動人心魄的故事與一長串科學(xué)家的名字。本文對人類歷史上關(guān)于生物鐘的認(rèn)識及基因機(jī)制研究的歷程進(jìn)行了回顧，論述了包括生物節(jié)律涌現(xiàn)在內(nèi)的生命復(fù)雜性研究的重要科學(xué)意義與應(yīng)用價(jià)值，并對研究范式及其中醫(yī)科學(xué)化進(jìn)行了反思。

關(guān)鍵詞：生物鐘，晝夜節(jié)律，基因調(diào)控，系統(tǒng)生物學(xué)

鄭志剛（華僑大學(xué)系統(tǒng)科學(xué)研究所）丨作者

論文題目：打開生命時(shí)鐘，重塑生命節(jié)律 論文鏈接： http://www.wuli.ac.cn/cn/article/doi/10.7693/wl20171203 論文來源：《物理》

一年一度令人矚目的諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)于2017年10月2日揭曉，三位美國遺傳學(xué)家杰弗里·霍爾（Jeffrey C. Hall）, 邁克爾·羅斯巴什（Michael Rosbash）和邁克爾·揚(yáng)（Michael W. Young）由于“發(fā)現(xiàn)調(diào)控晝夜節(jié)律的分子機(jī)制（For their discoveries of molecular mechanisms controlling the circadian rhythm）”而獲獎(jiǎng) [1]。他們的代表性工作包括1984年霍爾和羅斯巴什的布蘭迪斯大學(xué)研究組[2]與揚(yáng)的洛克菲勒大學(xué)團(tuán)隊(duì)[3,4]分別克隆出果蠅能夠調(diào)節(jié)生物鐘的周期基因、1990年提出的生物鐘轉(zhuǎn)錄翻譯負(fù)反饋回路概念[5]以及其后揭示出周期基因所編碼的信使核糖核酸和蛋白質(zhì)含量隨晝夜節(jié)律而變化和揭示的更多生物鐘相關(guān)基因以及它們產(chǎn)物的運(yùn)作情況[6]。

生物鐘是生物體內(nèi)周而復(fù)始的節(jié)律，生物節(jié)律在物理表現(xiàn)上與其他各種自然節(jié)律一樣有幅度、周期、相位，這是生物鐘動態(tài)行為的外在表現(xiàn)，而生物鐘作為自我維持的生理和行為節(jié)律發(fā)生器則具有內(nèi)在機(jī)理，對外在表現(xiàn)的內(nèi)在機(jī)制研究是科學(xué)的基本教義，也是應(yīng)用的基礎(chǔ)。復(fù)雜系統(tǒng)凡是以涌現(xiàn)出現(xiàn)的行為往往都有微觀層次的基本合作協(xié)同機(jī)制。

“沉舟側(cè)畔千帆過”，生物節(jié)律在分子層次的研究成果背后是一系列動人心魄的故事和一串長長的科學(xué)家名單[7]，展開的是未來生物學(xué)與更多學(xué)科融合交叉式的發(fā)展范式和藍(lán)圖。

1. 生命節(jié)律：一個(gè)古老而重要的話題

生物節(jié)律無處不在，不同生物有著不同節(jié)律，同一生物也有多種節(jié)律。有些動物每年周期的冬眠、有些植物每年周期的長葉落葉，動物還有如呼吸和心跳等更快的周期。人們最為熟知的節(jié)律便是晝夜節(jié)律。不僅動物睡眠有晝夜節(jié)律，很多其他行為和生理指標(biāo)也都有晝夜節(jié)律。

人類很早就已注意到生物鐘對身體健康的重要影響，中國人在兩千多年前的中醫(yī)經(jīng)典《黃帝內(nèi)經(jīng)》中就已有“陰陽平衡”、“天人合一”、“子午流注”等概念。中醫(yī)針灸認(rèn)為“人與天地相應(yīng)”，即人體功能、活動、病理變化等受自然界氣候變化、時(shí)日等影響而呈現(xiàn)一定的規(guī)律，應(yīng)“因時(shí)施治”、“按時(shí)針灸”、“按時(shí)給藥”，選擇適當(dāng)時(shí)間治療疾病以獲得較佳療效。中醫(yī)認(rèn)為人體中十二條經(jīng)脈對應(yīng)于每日的十二個(gè)時(shí)辰，不同經(jīng)脈中的氣血在不同時(shí)辰也有盛有衰。

圖1 含羞草內(nèi)部生物鐘實(shí)驗(yàn)。上：含羞草葉片會在白天朝向太陽展開，在傍晚閉合；下：將含羞草置于完全黑暗的環(huán)境下發(fā)現(xiàn)，在完全隔絕的環(huán)境下含羞草仍然保持其正常的展開-閉合的晝夜節(jié)律。丨摘自文獻(xiàn)[1]

公元4世紀(jì)，人們已經(jīng)知道羅望子樹葉活動的晝夜差別。意大利生理學(xué)家桑托里奧（Santorio Santorio，1561-1636）曾用30年記錄自己從早到晚的攝食量、排泄量和體重變化，發(fā)現(xiàn)有晝夜規(guī)律。1729年，法國天文學(xué)家麥蘭（Jacques Ortous de Mairan，1678-1771）進(jìn)行了一個(gè)著名實(shí)驗(yàn)，他將含羞草放置在全暗處一段時(shí)間，觀察其葉片和花的變化，發(fā)現(xiàn)葉片活動不依賴陽光，仍然有張有合，證明了植物內(nèi)稟的晝夜節(jié)律和生物時(shí)鐘，但他當(dāng)時(shí)沒有勇氣在實(shí)驗(yàn)基礎(chǔ)上提出生物時(shí)鐘的觀點(diǎn)（圖1）。達(dá)爾文通過研究植物的節(jié)律，提出晝夜節(jié)律具有可遺傳性，觸碰到了生物鐘的實(shí)質(zhì)。

大量研究表明，無論是復(fù)雜生物還是簡單生物，它們都擁有內(nèi)部時(shí)鐘幫助其調(diào)節(jié)生理活動以適應(yīng)晝夜變化。所有地球上的生命都受其控制，以適應(yīng)24小時(shí)的周期。這種調(diào)節(jié)機(jī)制被稱為“晝夜節(jié)律（circadian rhythm）”，它源自拉丁文的“circa”（“周期”）及“dies”（“一天”）。

生物節(jié)律研究具有重要的生物學(xué)實(shí)際意義，但仍不十分清楚。一種可能理解是在進(jìn)化過程中生物活動與地球自轉(zhuǎn)活動相匹配可以節(jié)省能量或提高效率。這已在藍(lán)綠藻、擬南芥等培養(yǎng)生長實(shí)驗(yàn)中得到驗(yàn)證。藍(lán)藻通過光合作用從陽光中獲取能量，并利用二氧化碳和水生產(chǎn)有機(jī)分子和氧氣。在內(nèi)部生物鐘的作用下，藍(lán)藻在日出之前即可提前動員光合系統(tǒng)，而在日落之后光合系統(tǒng)亦會遵循生物鐘的指令而關(guān)閉，這就避免了夜間無用的資源浪費(fèi)，節(jié)約下來的能量和資源可用于DNA復(fù)制和陽光電離輻射的受損修復(fù)。由此可見，生物鐘對生命活動的最優(yōu)化是有利的。這些觀察反映了只有當(dāng)內(nèi)外源周期保持一致時(shí)才最有利于植物生長。

生物的內(nèi)部時(shí)鐘究竟如何起作用一直以來是一個(gè)謎團(tuán)。早期科學(xué)家用電生理和解剖學(xué)研究生物鐘，通過電極觀察細(xì)胞的電活動，發(fā)現(xiàn)腦內(nèi)特定部位SCN（視交叉上核）電活動的晝夜周期節(jié)律性，在鳥類發(fā)現(xiàn)松果體和哺乳類動物的主鐘（master clock）。后來人們用遺傳學(xué)特別是用前饋遺傳學(xué)來研究生物現(xiàn)象，通過隨機(jī)篩選影響特定生物現(xiàn)象的突變。這是遺傳篩選的優(yōu)點(diǎn)，但有人認(rèn)為遺傳篩選有很大的缺點(diǎn)，主要是由于很多行為恐怕不是單個(gè)或幾個(gè)基因所決定的，復(fù)雜的行為需要有很多基因參與。用遺傳篩選對單個(gè)和少數(shù)基因有效，而對更多基因參與的行為可能效果較差。

2. 生命節(jié)律：走入分子尺度的基因研究

生物鐘研究的突破緣于遺傳學(xué)的應(yīng)用，小小的果蠅居功至偉。科學(xué)家們歷史上因研究果蠅曾分別于1933、1947、1995和2011年四次獲諾貝爾獎(jiǎng)，2017年關(guān)于生物鐘研究而第五次獲獎(jiǎng)讓果蠅再度引人矚目，成為生物界當(dāng)仁不讓的實(shí)驗(yàn)明星。

在生物鐘分子機(jī)制的研究歷程中有六位具有代表性的科學(xué)家曾做出開創(chuàng)性貢獻(xiàn)（圖2），其中五位研究果蠅，一位研究小鼠。加州理工學(xué)院的本澤爾（Seymour Benzer，1921-2007）和康諾普卡（Ronald Konopka，1947-2015）開創(chuàng)了生物鐘的基因研究，他們發(fā)現(xiàn)了第一個(gè)生物鐘基因period（PER）；洛克菲勒大學(xué)邁克爾.揚(yáng)的實(shí)驗(yàn)團(tuán)隊(duì)和布蘭迪斯大學(xué)霍爾與羅斯巴什兩個(gè)實(shí)驗(yàn)室的合作團(tuán)隊(duì)成功克隆并分離出PER基因。美國西北大學(xué)的高橋（Joseph S Takahashi，1951-）首先在哺乳類生物鐘基因的研究取得突破。

圖2 生物鐘基因研究的幾位開創(chuàng)者，上圖：本澤爾，下圖自左向右依次為2017年諾獎(jiǎng)獲得者霍爾、羅斯巴什、揚(yáng)。丨改編自文獻(xiàn)[1], [7]

本澤爾是生物節(jié)律研究第一個(gè)吃螃蟹的人。他原是一名物理學(xué)家，1953年轉(zhuǎn)到生物系任教，并開始分子生物學(xué)研究。他早期在分子生物學(xué)做出的重要工作包括發(fā)現(xiàn)遺傳突變對應(yīng)于DNA堿基序列的變化（1955）以及給出基因的順反子定義（1959）等。此后他轉(zhuǎn)向神經(jīng)生物學(xué)領(lǐng)域，并以一個(gè)物理學(xué)家的素養(yǎng)敏銳地認(rèn)識到基因和分子機(jī)制與神經(jīng)生物學(xué)的關(guān)系， 1971年的發(fā)現(xiàn)使他成為生命節(jié)律基因研究的開創(chuàng)者和先驅(qū)。

行為研究是生物行為在宏觀層次的研究，而分子基因研究則是微觀層次的研究。生物鐘作為一種典型的生物行為，一直以來的研究都處于宏觀層次。本澤爾從基因?qū)用嫜芯可镧?，就如同物理學(xué)家從分子層面研究熱力學(xué)，而選擇以果蠅作為研究對象，就如同物理學(xué)家以Ising模型來研究鐵磁相變。這種突破傳統(tǒng)研究范式的變化與本澤爾的物理學(xué)背景密切相關(guān)，而這種范式的前瞻性在生物學(xué)家中引起很大爭議，一些生物界同事笑話他選擇果蠅過于簡單了，“研究腦袋愚蠢的果蠅是不是研究者的腦子有毛病”。一些聰明的學(xué)生也認(rèn)為研究風(fēng)險(xiǎn)太大，不愿意加入他的實(shí)驗(yàn)室一起開展這方面的研究。盡管如此，還是有一些勇敢的年輕人加入到他的團(tuán)隊(duì)之中，本澤爾的團(tuán)隊(duì)在之后的四十年中取得了矚目的成果，在包括神經(jīng)生物學(xué)的很多方面都國際領(lǐng)先，其中關(guān)于生物鐘的基因機(jī)制研究取得了歷史性突破。

1971年前后，本澤爾和他的學(xué)生康諾普卡致力于找到控制果蠅晝夜節(jié)律的基因。他們發(fā)現(xiàn)一種未知基因，其突變會打破果蠅的正常晝夜節(jié)律。他們將該基因命名為period（PER）（節(jié)律基因）[8]。很多人不相信他們能夠找到生物鐘的基因，包括本澤爾的老師、1969年諾獎(jiǎng)得主德爾布魯克（Max Delbrück，1906-1981）。但節(jié)律基因的發(fā)現(xiàn)已是不爭的事實(shí)。這是生物鐘研究歷史上的驚天大事。遺憾的是，本澤爾2007年去世，康諾普卡2015年去世。更為遺憾的是，康諾普卡在發(fā)現(xiàn)生物鐘基因之后個(gè)人機(jī)遇不佳，他畢業(yè)后在斯坦福大學(xué)做過短暫博士后，1974年回加州理工學(xué)院任助理教授，但評終身教授時(shí)未通過，之后到Clarkson大學(xué)任教，因人事變動再次未獲終身教授，1990年回到加州輔導(dǎo)高中生。如果他們健在的話，生物鐘的諾獎(jiǎng)歷史恐怕要重新改寫。羅斯巴什為康諾普卡撰寫的悼詞中說，“無法想象如果沒有康諾普卡這個(gè)領(lǐng)域會是什么樣”，足見1971年發(fā)現(xiàn)節(jié)律基因的開山意義。

本澤爾等人的工作并沒有能夠進(jìn)一步解釋節(jié)律基因到底是如何影響晝夜節(jié)律的，這一問題的答案在1980年代基因克隆大行其道的年代逐步浮出水面。當(dāng)時(shí)，洛克菲勒大學(xué)揚(yáng)的課題組、布蘭迪斯大學(xué)的霍爾與羅斯巴什的團(tuán)隊(duì)均在競爭先克隆出果蠅的PER基因。1984年，霍爾和羅斯巴什緊密協(xié)作以及揚(yáng)領(lǐng)導(dǎo)的課題組分別成功分離出PER節(jié)律基因[2-4]，隨后發(fā)現(xiàn)該蛋白質(zhì)會受到晝夜節(jié)律控制，在夜晚積累并在白天降解，其濃度水平存在24小時(shí)的周期性起伏，這與晝夜節(jié)律相一致。

為理解這種晝夜周期的蛋白質(zhì)濃度起伏的產(chǎn)生與維持，1990年，霍爾、羅斯巴什與博士后哈?。≒aul Hardin）提出簡單的模型[5]。他們假設(shè)PER蛋白會抑制節(jié)律基因的活動，即PER的基因轉(zhuǎn)錄PER的mRNA、翻譯產(chǎn)生PER蛋白質(zhì)的過程存在負(fù)反饋，則通過一條抑制反饋回路可以阻止PER蛋白質(zhì)自身的合成，而PER的mRNA或蛋白質(zhì)產(chǎn)生后又可以影響PER基因自身的轉(zhuǎn)錄，從而在一個(gè)連續(xù)的晝夜周期中形成節(jié)律。如果這一假設(shè)正確，那么PER蛋白質(zhì)就是基因的轉(zhuǎn)錄調(diào)控因子。之后的一系列實(shí)驗(yàn)證實(shí)了這一設(shè)想，這是一個(gè)重要突破，使人們真正看到了PER基因的調(diào)控作用。

抑制反饋回路導(dǎo)致的轉(zhuǎn)錄調(diào)控設(shè)想獲得成功，但也產(chǎn)生出新的問題，需要解決由細(xì)胞質(zhì)產(chǎn)生的PER蛋白質(zhì)如何抵達(dá)細(xì)胞核以抑制節(jié)律基因活動的問題。表面上這是一個(gè)細(xì)胞層次的問題，但實(shí)際上是基因?qū)哟蔚膯栴}。隨后一系列實(shí)驗(yàn)證據(jù)表明，轉(zhuǎn)錄的調(diào)控過程不只由PER參與，還與多個(gè)基因有關(guān)，這說明影響生物鐘不可能只有一個(gè)PER基因。這促使人們走上了繼續(xù)尋找其他調(diào)控基因的漫漫征程。1991年，康諾普卡等發(fā)現(xiàn)第二個(gè)影響果蠅生物鐘的基因Andante；1994年，揚(yáng)發(fā)現(xiàn)第二種能夠產(chǎn)生維持正常晝夜節(jié)律必要成分的節(jié)律基因timeless（TIM）。揚(yáng)進(jìn)一步證明了一種調(diào)節(jié)反饋機(jī)制，即當(dāng)這兩種蛋白質(zhì)相互結(jié)合時(shí)，它們就可以進(jìn)入到細(xì)胞核并發(fā)揮作用，抑制節(jié)律基因的活動并關(guān)閉抑制反饋回路，從而解釋了細(xì)胞內(nèi)蛋白水平出現(xiàn)變動的原因（圖3(a)）。其后，揚(yáng)又確定了能編碼導(dǎo)致PER蛋白積累的doubletime（DBT）基因，它控制了這種變動的頻率。這為解釋蛋白質(zhì)水平變動如何與24小時(shí)周期密切吻合提供了線索（圖3(b)）。

進(jìn)一步的一個(gè)重要工作是確認(rèn)能否在其他生物中找到同樣的基因、調(diào)控因子和同樣的調(diào)控機(jī)理，尤其找到哺乳類生物鐘的基因。這個(gè)突破由西北大學(xué)的日裔科學(xué)家高橋完成，他成功發(fā)現(xiàn)了影響老鼠生物鐘的“鐘”（Clock）基因[9]。他們還發(fā)現(xiàn)人、雞、蜥蜴、蛙、魚等也都有Clock基因。之后人們陸續(xù)又發(fā)現(xiàn)哺乳類的三個(gè)PER基因PER1、PER2、PER3，并發(fā)現(xiàn)PER基因表達(dá)在SCN，其表達(dá)隨晝夜節(jié)律變化而變化，這一節(jié)律受Clock基因的調(diào)節(jié)。有趣的是，1998年，霍爾-羅斯巴什組通過遺傳篩選也在果蠅中找到的Jrk基因即果蠅的clock基因。這樣，在果蠅發(fā)現(xiàn)的PER基因在哺乳類找到，而在老鼠發(fā)現(xiàn)的Clock基因也在果蠅中發(fā)現(xiàn)，這種生物鐘基因的高度保守性顯示了生物鐘在基因水平的共同性、普適性和可遺傳性。

隨著一個(gè)個(gè)調(diào)控基因的發(fā)現(xiàn)和研究，驅(qū)動生物鐘的內(nèi)在機(jī)理也逐漸明朗。從果蠅到人存在同樣一批控制生物鐘的基因，它們編碼的蛋白質(zhì)合作共事，節(jié)律性地調(diào)節(jié)細(xì)胞內(nèi)的基因轉(zhuǎn)錄，且都采用負(fù)反饋模式，并與光和溫度等外界因素協(xié)調(diào)，從而對應(yīng)于地球自轉(zhuǎn)的近24小時(shí)節(jié)律。三位獲獎(jiǎng)?wù)叩陌l(fā)現(xiàn)建立了關(guān)鍵的生物鐘機(jī)制原理。在接下來許多年里，生物鐘機(jī)制的其他分子結(jié)構(gòu)得到了闡釋，解釋了該機(jī)制的穩(wěn)定性和功能。

圖3 (a): 晝夜節(jié)律鐘分子組成的簡單圖示；(b): 以晝夜節(jié)律為例的節(jié)律基因反饋調(diào)節(jié)機(jī)制的簡單圖示。丨改編自文獻(xiàn)[1]

3. 生命節(jié)律：走入生命復(fù)雜性的研究

隨著生物技術(shù)的發(fā)展，近年來人們對于生命深層次的行為有了越來越精確深入的認(rèn)識，包括從早期生理學(xué)對生物體器官、組織和系統(tǒng)的認(rèn)識，到細(xì)胞生物學(xué)對細(xì)胞層面生命過程的觀察，再到分子生物學(xué)對蛋白質(zhì)、DNA和基因?qū)用娼Y(jié)構(gòu)的認(rèn)識。人們在這些不同層次都獲得了大量數(shù)據(jù)和經(jīng)驗(yàn)結(jié)果，并總結(jié)了很多一般性結(jié)果。然而，從微觀到宏觀層面的涌現(xiàn)行為研究不是生物學(xué)家的特長。

與此形成鮮明對比的是，物理學(xué)家自20世紀(jì)30年代起發(fā)現(xiàn)了一系列像超導(dǎo)、超流等有趣的平衡態(tài)相變現(xiàn)象，這些現(xiàn)象反映出熱力學(xué)系統(tǒng)可以隨溫度降低出現(xiàn)有序及其不同序之間的轉(zhuǎn)變。對非平衡化學(xué)反應(yīng)熱力學(xué)的研究則發(fā)現(xiàn)了包括化學(xué)振蕩（稱為化學(xué)鐘）等在內(nèi)的一大批有趣現(xiàn)象，它們均是非平衡態(tài)相變行為。物理學(xué)家發(fā)展了基于統(tǒng)計(jì)物理學(xué)的相變與臨界現(xiàn)象理論和耗散結(jié)構(gòu)理論、協(xié)同學(xué)、自組織理論、非線性動力學(xué)等理論框架，成功揭示了這些復(fù)雜系統(tǒng)行為背后的物理機(jī)理。這些研究積累為進(jìn)軍生命復(fù)雜性做了大量的理論方法和思想準(zhǔn)備。

事實(shí)上，物理學(xué)家群體一直都在關(guān)注生物學(xué)的研究，且曾為生物學(xué)的發(fā)展無論是在基礎(chǔ)理論還是實(shí)驗(yàn)手段和儀器設(shè)備等方面都貢獻(xiàn)良多。對于生命現(xiàn)象，量子力學(xué)開創(chuàng)者之一薛定諤就曾撰寫了《生命是什么》這本至今仍然暢銷的高級科普讀物，以獨(dú)特的視角對生命現(xiàn)象的物理機(jī)理以及新陳代謝等生命活動與熵的關(guān)系進(jìn)行了闡述。近年來，物理學(xué)家對生物學(xué)得到的大量實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)結(jié)果表現(xiàn)出極大興趣，并有一大批人投身生物物理學(xué)的研究，結(jié)合生物實(shí)驗(yàn)的大數(shù)據(jù)，系統(tǒng)生物學(xué)作為一門全新的針對生命復(fù)雜性的交叉學(xué)科應(yīng)運(yùn)而生。

一批不安分的物理學(xué)家的研究觸角在過去30多年里還延伸到物理學(xué)和生物學(xué)等傳統(tǒng)自然學(xué)科以外的生態(tài)學(xué)、經(jīng)濟(jì)學(xué)、社會科學(xué)等諸多領(lǐng)域。自1998年和1999年的小世界網(wǎng)絡(luò)和無標(biāo)度網(wǎng)絡(luò)提出以來，復(fù)雜網(wǎng)絡(luò)研究成為復(fù)雜系統(tǒng)研究的焦點(diǎn)，網(wǎng)絡(luò)科學(xué)本身逐漸建立起來，建立了復(fù)雜系統(tǒng)研究的新思路，它反過來又對其他具體學(xué)科起到了反哺作用。在此過程中，生命現(xiàn)象的研究獲益良多，以復(fù)雜網(wǎng)絡(luò)思想構(gòu)建的基因調(diào)控網(wǎng)絡(luò)、蛋白質(zhì)作用網(wǎng)絡(luò)、新陳代謝網(wǎng)絡(luò)、神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)和腦網(wǎng)絡(luò)等大大加深了人們對不同層面生命涌現(xiàn)的理解，構(gòu)筑起生命現(xiàn)象的網(wǎng)絡(luò)金字塔（圖4）。綜合老三論（系統(tǒng)論、控制論和信息論）、新三論（耗散結(jié)構(gòu)論、協(xié)同論、突變論）、非線性動力學(xué)理論和復(fù)雜網(wǎng)絡(luò)理論，系統(tǒng)科學(xué)作為一門處于方法論層次的學(xué)科逐步建立起來，它強(qiáng)調(diào)將物理學(xué)家慣用的還原論和整體論有機(jī)結(jié)合來對付復(fù)雜系統(tǒng)。系統(tǒng)生物學(xué)就是系統(tǒng)科學(xué)的成功實(shí)踐。

圖4 生命的復(fù)雜網(wǎng)絡(luò)金字塔。丨摘自文獻(xiàn)[10]

系統(tǒng)生物學(xué)的發(fā)展使得人們以全新視角來認(rèn)識生物鐘現(xiàn)象。自80年代以來，科學(xué)家成功分離克隆了PER、TIM、Clock等10多種節(jié)律基因。每個(gè)生物鐘都由多個(gè)基因來調(diào)控，這說明生物鐘的基因調(diào)控機(jī)制是通過一個(gè)復(fù)雜的基因調(diào)控網(wǎng)絡(luò)來實(shí)現(xiàn)的。我們?nèi)绻仡櫄v史的話，就需要重新來認(rèn)識本澤爾等人1971年的工作。他們的發(fā)現(xiàn)具有開創(chuàng)意義，但最初認(rèn)為一個(gè)基因即可決定生物節(jié)律的想法未免過于簡單，而當(dāng)時(shí)本身已經(jīng)引起了很大爭議。例如，行為學(xué)家赫爾什（Jerry Hirsch）就認(rèn)為不能用單一基因來解釋生物節(jié)律等行為，也不能通過遺傳篩選的方法來研究節(jié)律行為，必須通過同時(shí)改變多種基因進(jìn)行代間選擇來推斷。他們?yōu)榇诉€曾發(fā)生過激烈的爭論，赫爾什甚至給本澤爾所在加州理工學(xué)院的每一個(gè)教授寫信，稱其研究是“偽科學(xué)”[7]?，F(xiàn)在看來，赫爾什與本澤爾的爭論焦點(diǎn)不無道理。生物體作為一個(gè)復(fù)雜系統(tǒng)，其生物鐘是典型的復(fù)雜行為涌現(xiàn)，無法簡單用單一基因來加以詮釋。

對于高等生物特別是人類來說，生物鐘基因及其相互關(guān)系就變得高度復(fù)雜。1970年代，人們發(fā)現(xiàn)生命節(jié)律主要取決于人類大腦中的主生物鐘，它位于大腦的視交叉上核（SCN）。此后，研究者在其他器官、組織和單個(gè)細(xì)胞中又發(fā)現(xiàn)了次要或外周生物鐘調(diào)控的跡象。有證據(jù)表明，活躍在大腦中的生物鐘基因在肝臟、腎臟、胰腺、心臟等組織的細(xì)胞中也會周期性地表達(dá)和關(guān)閉。因此主生物鐘與外周生物鐘以及外界環(huán)境（晝夜節(jié)律等）的相互影響就變得尤為重要。這聯(lián)系著復(fù)雜系統(tǒng)的同步問題。不同組織中的局部生物鐘扮演的角色可能迥然不同?？茖W(xué)家發(fā)現(xiàn)，局部生物鐘的同步也很重要。如果任何一個(gè)外周生物鐘和主生物鐘不同步，就有可能導(dǎo)致肥胖、糖尿病、抑郁癥和其他復(fù)雜疾病。生物鐘基因發(fā)生突變，同步就會被破壞，這將導(dǎo)致肥胖及代謝綜合征。這方面研究的突破對于醫(yī)學(xué)應(yīng)用有著不可估量的價(jià)值。

4. 結(jié)語

生物鐘的分子機(jī)制研究獲諾獎(jiǎng)對于很多人來說有些點(diǎn)意外，畢竟生物學(xué)熱點(diǎn)眾多。但仔細(xì)想一下我們會發(fā)現(xiàn)，獲獎(jiǎng)的不是生物鐘，而是其分子機(jī)制研究，因此這一課題本身并不冷門，它所涉及的分子生物學(xué)研究本身就是人們關(guān)注的焦點(diǎn)。其次，該課題具有高度學(xué)科交叉性，是復(fù)雜系統(tǒng)體現(xiàn)其涌現(xiàn)特征極好的實(shí)例，值得不同學(xué)科背景的科學(xué)家共同探索。生物節(jié)律的研究雖然是一個(gè)老問題，但由于其基本機(jī)理研究的復(fù)雜性，因此從分子和基因?qū)哟蔚缴飳哟蔚墓?jié)律產(chǎn)生實(shí)際上是典型的復(fù)雜系統(tǒng)涌現(xiàn)行為，具有很強(qiáng)的挑戰(zhàn)意義。

生物鐘的分子機(jī)制研究是一段激動人心的歷程。生物學(xué)家們在尋找和識別節(jié)律基因的路上經(jīng)歷了非常多的挫折、彎路甚至錯(cuò)誤，而正是由于像本澤爾等一批開拓者的科學(xué)堅(jiān)守和信念，才使得生物鐘的分子機(jī)制研究不僅具有當(dāng)下的意義，而且具有未來的價(jià)值。

生物鐘研究具有重要的基礎(chǔ)研究和應(yīng)用價(jià)值，但目前依然是一個(gè)復(fù)雜而開放的課題，仍然遺留相當(dāng)多的硬骨頭。例如，已經(jīng)發(fā)現(xiàn)的參與生物鐘的基因其調(diào)控機(jī)理仍非完全清晰，迄今仍不十分清楚Per等蛋白質(zhì)如何調(diào)控基因轉(zhuǎn)錄，參與生物鐘的多種基因蛋白能否構(gòu)建很好的、定性基礎(chǔ)上的定量數(shù)學(xué)模型或許可以對此有更好理解。發(fā)現(xiàn)更多的調(diào)控基因也是必須繼續(xù)堅(jiān)持的方向。對于比果蠅更為復(fù)雜的生物，主生物鐘與外圍生物鐘的協(xié)同、調(diào)控關(guān)系則遠(yuǎn)未清楚。

在應(yīng)用方面，生物鐘與代謝及其疾病的關(guān)系和機(jī)理、非24小時(shí)節(jié)律及其與晝夜節(jié)律的關(guān)系等基本課題的深入開展是生物鐘分子基因?qū)用鎽?yīng)用的基礎(chǔ)。晝夜節(jié)律紊亂與心臟病、胃病、多種癌癥、神經(jīng)疾病、神經(jīng)退行性病變以及精神疾病存在關(guān)聯(lián)。如果我們對機(jī)體生物鐘的角色有了更深的理解，則有可能讓醫(yī)學(xué)發(fā)生一場徹底的革命。如果能將晝夜節(jié)律和醒睡周期的相關(guān)信息與對疾病的診斷和治療更有效地整合在一起，那么我們將能更好地改善健康、預(yù)防疾病，將所需的療法療效最大化。

生物鐘研究獲獎(jiǎng)消息公布后，很多人說中醫(yī)理論早已有之，關(guān)于生物鐘的論述已愈兩千多年。這恰恰是一種誤解，我們需要反思。中醫(yī)的子午流注診療理論等體現(xiàn)了古人對人體生物鐘的直觀認(rèn)識，但缺乏微觀求證，理論只停留在直觀層面，應(yīng)用也僅僅停留在“因時(shí)施治”“按時(shí)給藥”等經(jīng)驗(yàn)層次，并沒有深究其背后復(fù)雜的基因根源或機(jī)理?，F(xiàn)代分子生物學(xué)技術(shù)的發(fā)展迫切需要中醫(yī)理論的科學(xué)化。一個(gè)典型例子是青蒿素。中醫(yī)對其的利用已經(jīng)有兩千多年的歷史，而屠呦呦2015年因青蒿素的發(fā)現(xiàn)獲諾獎(jiǎng)是因其為科學(xué)方法中藥提取，而非傳統(tǒng)中藥，即“從中醫(yī)古籍里得到啟發(fā)，通過對提取方法的改進(jìn)，首先發(fā)現(xiàn)中藥青蒿的提取物有高效抑制瘧原蟲的成分，其發(fā)現(xiàn)在抗瘧疾新藥青蒿素的開發(fā)過程中起到關(guān)鍵性的作用”。因此，我們需要做的不是在傳統(tǒng)理論寶庫上吃老本，而是需要借助現(xiàn)代科學(xué)方法深入研究、精心求證，剖析機(jī)理，去粗取精。這才是真正保護(hù)我們祖先留下的瑰寶，也是祖國醫(yī)學(xué)的未來發(fā)展方向。這個(gè)工作必須我們中國人來自己完成，也必將由我們來完成。

致謝 本工作得到國家自然科學(xué)基金項(xiàng)目（11475022）和福建省閩江學(xué)者專項(xiàng)資金（15BS401）資助。

參考文獻(xiàn)

[1] 諾獎(jiǎng)官網(wǎng)對2017年諾貝爾生理學(xué)和醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)的報(bào)道和介紹相關(guān)材料：https://www.nobelprize.org/nobel_prizes/medicine/laureates/2017/press.html

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[6] Nature官網(wǎng)對2017年諾獎(jiǎng)的解讀：http://www.nature.com/news/medicine-nobel-awarded-for-work-on-circadian-clocks-1.22736

[7] 饒毅, 勇氣和運(yùn)氣：生物鐘的分子研究饒毅教授對2017你年諾獎(jiǎng)的解讀 刊登于“知識分子”微信公眾號：。

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[10] Z. N. Oltvai and A-L Barabási, “Life’s complexity pyramid,” Science, vol. 298, pp. 763-764, Oct. 2002.

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