2025年諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎三位獲獎?wù)?/p>

當(dāng)?shù)貢r間10月6日，瑞典卡羅琳醫(yī)學(xué)院宣布，將2025年諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎授予科學(xué)家瑪麗·E·布倫科（Mary E. Brunkow）、弗雷德·拉姆斯德爾（Fred Ramsdell）和坂口志文（Shimon Sakaguchi），表彰他們在外周免疫耐受方面的研究貢獻(xiàn)。

他們突破性的研究工作解決了一個免疫學(xué)領(lǐng)域的悖論：人體強(qiáng)大無比的防御系統(tǒng)，為何不會“倒戈”攻擊自身？據(jù)諾貝爾委員會官網(wǎng)發(fā)布的新聞稿介紹，三位獲獎?wù)叩募w工作，識別出了一類特殊的免疫細(xì)胞，它們?nèi)缤w內(nèi)的“和平維護(hù)部隊(duì)”，主動抑制自身免疫攻擊。這類細(xì)胞如今被稱為調(diào)節(jié)性T細(xì)胞（Tregs）。他們的研究最終發(fā)現(xiàn)了控制這些關(guān)鍵細(xì)胞發(fā)育和功能的“總開關(guān)”基因——Foxp3。

正如諾貝爾獎委員會主席奧勒·坎普所言：“他們的發(fā)現(xiàn)對于我們理解免疫系統(tǒng)如何運(yùn)作，以及為何我們并非人人都會患上嚴(yán)重的自身免疫性疾病，是決定性的” 。

一個困擾已久的難題：

誰在約束免疫系統(tǒng)的“危險(xiǎn)分子”？

人體的免疫系統(tǒng)每天保護(hù)我們免受數(shù)千種試圖入侵的微生物的侵害。為實(shí)現(xiàn)這一功能，免疫系統(tǒng)會生成大量T細(xì)胞，這些細(xì)胞的受體是隨機(jī)組合的，以識別幾乎無限的外部威脅。然而，這種隨機(jī)性不可避免地會產(chǎn)生一些能夠識別并結(jié)合身體自身組織的T細(xì)胞受體 。

長期以來，科學(xué)界認(rèn)為免疫系統(tǒng)主要通過一種名為“中樞耐受”的機(jī)制來解決這一問題。該理論認(rèn)為，在胸腺這一器官內(nèi)，對自身蛋白反應(yīng)過強(qiáng)的T細(xì)胞在成熟過程中會被篩選并清除。然而，這個篩選過程并不完美，總有“危險(xiǎn)分子”會逃脫。三位獲獎?wù)叩墓ぷ鹘沂玖嗣庖呦到y(tǒng)更為復(fù)雜的調(diào)控機(jī)制，即存在于胸腺之外的第二道防線，叫做“外周免疫耐受” 。

三位獲獎科學(xué)家發(fā)現(xiàn)，這道防線的關(guān)鍵執(zhí)行者是一類此前未知的免疫細(xì)胞，諾貝爾獎委員會將其描述為免疫系統(tǒng)的“安全警衛(wèi)”。這些細(xì)胞，即“調(diào)節(jié)性T細(xì)胞”，功能是阻止其他免疫細(xì)胞攻擊身體自身組織，從而維持免疫平衡。

科學(xué)突破第一部曲：

坂口志文與他逆流而上的探索

日本科學(xué)家坂口志文早年就著迷于免疫系統(tǒng)的“矛盾本質(zhì)”：既能治愈，也能傷害。上世紀(jì)90年代初，當(dāng)他從美國回到日本時，他選擇了一條直接挑戰(zhàn)當(dāng)時科學(xué)共識的道路。他被一個當(dāng)時“在免疫學(xué)家中最不受歡迎”的假說所吸引，即危險(xiǎn)的、對自身有反應(yīng)的T細(xì)胞持續(xù)存在于健康人體內(nèi)，被某種抑制力量控制著。

諾貝爾委員會在背景介紹中指出，坂口志文當(dāng)時正“逆流而上”。一個反常的實(shí)驗(yàn)觀察堅(jiān)定了他的信念：當(dāng)新生小鼠的胸腺被摘除后，它們的免疫系統(tǒng)非但沒有變?nèi)酰炊萑胧Э?，引發(fā)了多種嚴(yán)重的自身免疫病。這讓他確信，胸腺不僅生產(chǎn)“戰(zhàn)士”T細(xì)胞，一定還生產(chǎn)某種維持秩序的“衛(wèi)士”細(xì)胞。

圖為坂口志文

經(jīng)過十余年的工作，坂口志文在1995年發(fā)表了他的里程碑式論文。他通過一個設(shè)計(jì)精巧的實(shí)驗(yàn)證明，一小部分表面帶有CD4和CD25兩種蛋白的T細(xì)胞，是負(fù)責(zé)免疫抑制的關(guān)鍵。當(dāng)他從健康小鼠體內(nèi)移除這些細(xì)胞后，小鼠便患上了嚴(yán)重的自身免疫??；而當(dāng)他將這些細(xì)胞輸回病鼠體內(nèi)，疾病則被阻止了。他找到了他心目中的“安全衛(wèi)士”，并將其命名為“調(diào)節(jié)性T細(xì)胞”。然而，盡管證據(jù)確鑿，這一發(fā)現(xiàn)在當(dāng)時仍然遭到了科學(xué)界的普遍質(zhì)疑。

科學(xué)突破第二部曲：

布倫科、拉姆斯德爾找到了“開關(guān)”

當(dāng)坂口志文苦苦求索時，一條不同的科研路徑正在美國展開。分子生物學(xué)家布倫科和免疫學(xué)家拉姆斯德爾當(dāng)時正致力于為自身免疫性疾病尋找藥物靶點(diǎn)。

他們的注意力被一種名為“scurfy”的奇特實(shí)驗(yàn)小鼠所吸引。這種小鼠因X染色體上的一個基因缺陷，導(dǎo)致T細(xì)胞大規(guī)模失控增殖并攻擊自身器官。兩人意識到，這或許是研究人類自身免疫病的完美模型。他們推斷，如果能找到導(dǎo)致該病的那個突變基因，將為理解疾病成因提供“決定性的見解”。

2020年，坂口志文獲得保羅·埃爾利希和路德維?！み_(dá)姆施泰特獎

在那個基因測序技術(shù)遠(yuǎn)不如今日發(fā)達(dá)的年代，尋找一個基因突變，如同諾貝爾背景資料中所描述的，“好比在巨大的干草堆里找一根針”。他們將突變的位置縮小到小鼠X染色體上一個包含大約50萬個DNA堿基對的區(qū)域。在該區(qū)域內(nèi)，他們識別出了20個潛在的基因。據(jù)報(bào)道，他們在檢查到第20個、也是最后一個候選基因時，發(fā)現(xiàn)了那個致命的突變。

2001年，兩人發(fā)表了這一重大發(fā)現(xiàn)，并將這個前所未知的基因命名為Foxp3。關(guān)鍵的是，他們將這一發(fā)現(xiàn)與一種罕見的人類遺傳病——IPEX綜合征聯(lián)系起來。該病的癥狀與scurfy小鼠驚人地相似，且同樣與X染色體相關(guān)。最終證實(shí)：正是人類Foxp3基因的突變，導(dǎo)致了IPEX綜合征。他們找到了調(diào)控免疫系統(tǒng)的一個關(guān)鍵遺傳開關(guān)。

科學(xué)突破第三部曲：

一個謎題的兩半?yún)R合，完整圖景終獲呈現(xiàn)

1995年和2001年的兩項(xiàng)發(fā)現(xiàn)，如同一個謎題的兩半。坂口志文找到了“維和部隊(duì)”的細(xì)胞，卻不知其背后的指令；布倫科和拉姆斯德爾找到了一個“主控開關(guān)”基因，卻未完全明了它在免疫系統(tǒng)中的確切角色。

最終，在2003年，坂口志文將這兩項(xiàng)獨(dú)立的發(fā)現(xiàn)聯(lián)系了起來。他證明，布倫科和拉姆斯德爾發(fā)現(xiàn)的Foxp3基因，正是調(diào)控他于1995年所發(fā)現(xiàn)的調(diào)節(jié)性T細(xì)胞發(fā)育和功能的“主導(dǎo)基因”（master gene）。至此，一個完整的免疫調(diào)控機(jī)制得以闡明：Foxp3基因通過控制調(diào)節(jié)性T細(xì)胞的產(chǎn)生，進(jìn)而維持著外周免疫耐受。

諾貝爾獎委員會在聲明中指出：“他們的發(fā)現(xiàn)為新的研究領(lǐng)域奠定了基礎(chǔ)，并促進(jìn)了例如針對癌癥和自身免疫病的新療法的發(fā)展”。這一系列發(fā)現(xiàn)“開啟了外周耐受領(lǐng)域的研究” ，并為多種疾病的治療開辟了全新途徑：

1. 治療自身免疫?。ㄔ鲈S和部隊(duì)）： 在類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎、1型糖尿病等疾病中，免疫系統(tǒng)過度活躍。治療目標(biāo)是增強(qiáng)調(diào)節(jié)性T細(xì)胞（Tregs）的力量得以恢復(fù)秩序。目前已有療法通過擴(kuò)增患者自身的Tregs再回輸體內(nèi)來進(jìn)行治療。

2. 癌癥免疫療法（解除衛(wèi)兵武裝）： 狡猾的癌細(xì)胞會利用這套維和系統(tǒng)來保護(hù)自己。許多腫瘤會主動招募Tregs在周圍形成“保護(hù)盾”，阻止免疫系統(tǒng)攻擊。因此，治療目標(biāo)與第一種相反：暫時削弱或清除腫瘤周圍的Tregs，“解除衛(wèi)兵的武裝”，讓免疫系統(tǒng)得以攻擊癌細(xì)胞。

3. 器官移植（加強(qiáng)善意歡迎）： 通過駕馭Tregs的力量，有望“教導(dǎo)”免疫系統(tǒng)容忍移植器官，從而減少對強(qiáng)效免疫抑制藥物的依賴。

目前，已有多種基于上述原理的療法正在進(jìn)行臨床試驗(yàn)。

據(jù)報(bào)道，三位獲獎?wù)邔⑵椒?100萬瑞典克朗（約合120萬美元）的獎金。他們的工作不僅改變了人類對免疫系統(tǒng)的認(rèn)知，也為攻克多種免疫相關(guān)疾病帶來了新的希望。

紅星新聞記者 鄧紓怡

編輯 楊珒

審核 高升祥