撰文丨王聰

編輯丨王多魚

排版丨水成文

我們的免疫系統(tǒng)是一個錯綜復(fù)雜的制衡機制——能夠提供強大的抗感染防御，同時又能夠在大多數(shù)情況下避免對自身組織產(chǎn)生破壞性反應(yīng)。

這種平衡是如何維持的？這個問題困擾了免疫學(xué)家一個多世紀。

2025 年諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎授予了Mary Brunkow、Fred Ramsdell、坂口志文（Shimon Sakaguchi），通過一系列富有洞察力的觀察和精心設(shè)計的實驗，做出了關(guān)鍵發(fā)現(xiàn)，為上述問題提供了重要答案——

他們發(fā)現(xiàn)并定義了 CD4+ CD25+ FOXP3+調(diào)節(jié)性 T 細胞（Treg 細胞）及其在控制自身反應(yīng)性響應(yīng)中的重要性，開創(chuàng)了 Treg 細胞介導(dǎo)的外周免疫耐受這一新領(lǐng)域。這一歷程體現(xiàn)了科學(xué)的好奇心、堅持不懈的探索以及關(guān)鍵發(fā)現(xiàn)，徹底改變了我們對免疫調(diào)控的理解，對自身耐受、自身免疫和腫瘤逃逸具有重要意義。

• Mary Brunkow，1961 年出生，美國普林斯頓大學(xué)博士，現(xiàn)為美國西雅圖系統(tǒng)生物學(xué)研究所高級項目經(jīng)理。

• Fred Ramsdell，1960 年出生。1987 年獲美國加州大學(xué)洛杉磯分校博士學(xué)位，現(xiàn)為美國 Sonoma Biotherapeutics 公司科學(xué)顧問。

• 坂口志文，1951 年出生。1976 年獲日本京都大學(xué)醫(yī)學(xué)博士學(xué)位，1983 年獲日本京都大學(xué)博士學(xué)位，現(xiàn)為日本大阪大學(xué)免疫前沿研究中心杰出教授。

每一天，我們的免疫系統(tǒng)都在保護我們免受成千上萬種試圖入侵我們身體的微生物的侵害。這些微生物形態(tài)各異，而且許多都進化出了與人體細胞相似的特征作為偽裝。

那么，免疫系統(tǒng)是如何判斷哪些應(yīng)該攻擊，哪些應(yīng)該保護的呢？

Mary Brunkow、Fred Ramsdell、坂口志文榮獲 2025 年諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎，以表彰他們在外周免疫耐受方面的基礎(chǔ)性發(fā)現(xiàn)。他們發(fā)現(xiàn)了免疫系統(tǒng)的“保安”——調(diào)節(jié)性 T 細胞（Treg 細胞），這種細胞能防止免疫細胞攻擊我們自身。

諾貝爾委員會主席Olle K?mpe表示，他們的發(fā)現(xiàn)對于我們理解免疫系統(tǒng)如何運作以及為何并非所有人都會患上嚴重的自身免疫疾病具有決定性意義。

1995 年，坂口志文逆流而上，做出了首個關(guān)鍵發(fā)現(xiàn)。當(dāng)時，許多研究人員堅信免疫耐受僅因潛在有害的免疫細胞在胸腺中被清除而形成，這一過程被稱為中樞耐受。而坂口志文證明了免疫系統(tǒng)實際上要更為復(fù)雜，并發(fā)現(xiàn)了一種此前未知的 T 細胞類型（表達 CD4 和 CD25 的 T 細胞），這類細胞能保護身體免受自身免疫疾病的侵害。該研究發(fā)表在了The Journal of Immunology期刊【1】。

坂口志文發(fā)現(xiàn)了一種新的 T 細胞類型，缺少該細胞，小鼠會患上嚴重的自身免疫疾病

2001 年，Mary Brunkow、Fred Ramsdell做出了另一項關(guān)鍵發(fā)現(xiàn)，他們解釋了為何特定品系的小鼠特別容易患上自身免疫疾病——他們發(fā)現(xiàn)，這些小鼠體內(nèi)存在一種基因突變，他們將這種基因命名為Foxp3。他們還表明，人類相應(yīng)的

FOXP3

Mary Brunkow、Fred Ramsdell 發(fā)現(xiàn)了

Foxp3

值得一提的是，Mary Brunkow、Fred Ramsdell首先確定了該突變基因存在于 X 染色體上，但在上個世紀，精確定位一個基因猶如大海撈針，需要異乎尋常的毅力、耐心以及運氣。他們通過繪制 X 染色體圖譜，將范圍從 1.7 億縮小至約 50 萬個核苷酸。然后，他們對這一區(qū)域進行詳細圖譜繪制，經(jīng)過艱苦的工作后，他們確定了該區(qū)域包含 20 個潛在基因，然后，他們逐一檢查這 20 個基因，前 19 個都被排除了，直到第 20 個，也是最后 1 個基因，他們將這個新基因命名為Foxp3。

2003 年，坂口志文成功地將這些發(fā)現(xiàn)聯(lián)系起來，他證明了

Foxp3

他們?nèi)说陌l(fā)現(xiàn)，開啟了外周免疫耐受這一新的研究領(lǐng)域，推動了癌癥和自身免疫疾病醫(yī)療手段的發(fā)展，還有望提高器官移植的成功率，基于他們的發(fā)現(xiàn)的一些療法目前正處于臨床試驗階段。

Treg 細胞是如何保護我們的

Treg 細胞的治療潛力在很大程度上仍未被開發(fā)。雖然 Treg 細胞療法尚未進入臨床應(yīng)用，但靶向其活性的多種調(diào)控策略正在研究之中，其中一些策略已在臨床試驗中進行評估。靶向 Treg 細胞在治療自身免疫疾病和過敏方面具有顯著的治療潛力，同時也能降低器官移植排斥的風(fēng)險。通過消除或抑制腫瘤浸潤的 Treg 細胞來增強抗腫瘤免疫的策略也在進行中。此外，關(guān)于免疫耐受的基礎(chǔ)研究也在進行，其中 Treg 細胞和耐受性抗原呈遞細胞都發(fā)揮著作用。

目前，已有超過 200 項涉及 Treg 細胞的臨床試驗，旨在治療哮喘、炎癥性腸病和皮膚病相關(guān)疾病等常見疾病，或改善器官移植的結(jié)局。

總的來說，三位獲獎?wù)咴谧R別 Treg 細胞和 FOXP3 以及它們在免疫耐受中的作用方面所取得的成就，充分證明了科學(xué)毅力的力量以及將臨床觀察與基礎(chǔ)研究相結(jié)合的重要性。從早期對免疫耐受的研究，到有爭議的抑制性 T 細胞假說，再到通過 CD4+ CD25+ 和 FOXP3 對 Treg 細胞的分子定義，這一領(lǐng)域不斷拓展，揭示了免疫調(diào)控的基本原理。隨著我們對 Treg 細胞的理解不斷加深，利用其潛力為治療帶來益處的可能性也在增加——保護我們免受自身免疫和免疫病理的雙重威脅，同時確保免疫系統(tǒng)的穩(wěn)態(tài)。

論文鏈接：

https://doi.org/10.1093/jimmunol/186.7.3808

https://www.nature.com/articles/ng0101_68

https://www.nature.com/articles/ng0101_18

https://www.nature.com/articles/ng0101_20

https://www.science.org/doi/10.1126/science.1079490