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糖尿病診斷迎來“精準(zhǔn)診斷時(shí)代”

撰文：不厭

糖尿病診斷的精準(zhǔn)性是全球糖尿病防治領(lǐng)域的核心議題之一。長期以來，糖化血紅蛋白（HbA1c）檢測(cè)因操作便捷、結(jié)果穩(wěn)定等優(yōu)勢(shì)，成為糖尿病診斷的主流指標(biāo)，但“一刀切”的診斷閾值難以適配不同人群的生理差異，可能導(dǎo)致誤診或漏診。同時(shí)，持續(xù)葡萄糖監(jiān)測(cè)（CGM）技術(shù)雖在糖尿病治療監(jiān)測(cè)中廣泛應(yīng)用，但其在診斷場景中的標(biāo)準(zhǔn)化、準(zhǔn)確性及臨床適配性仍有待明確。

在2025年歐洲糖尿病研究協(xié)會(huì)（EASD）會(huì)議上，德國奧爾登堡大學(xué)醫(yī)學(xué)中心的Astrid Petersmann教授、德國烏爾姆大學(xué)糖尿病技術(shù)研究所（IfDT）的Guido Freckmann教授分別圍繞HbA1c檢測(cè)優(yōu)化與CGM在診斷中的應(yīng)用展開深度探討，為糖尿病“精準(zhǔn)診斷”指明了方向。

HbA1c怎么讀？先搞懂這3個(gè)核心要素

要想科學(xué)解讀HbA1c，不能只看數(shù)值——Astrid Petersmann教授在會(huì)上強(qiáng)調(diào)，必須結(jié)合“參考區(qū)間、治療目標(biāo)、診斷閾值”三大維度，同時(shí)嚴(yán)控檢測(cè)質(zhì)量，才能避免誤判。

首先是參考區(qū)間的建立，國際臨床化學(xué)聯(lián)合會(huì)（IFCC）明確要求：參考人群需包含至少120名具有代表性的個(gè)體，且需嚴(yán)格定義納入/排除標(biāo)準(zhǔn)。臨床常用的參考區(qū)間是參考人群結(jié)果的2.5%~97.5%分位數(shù)（即中間95%），但需特別注意——超過97.5%分位數(shù)的結(jié)果不一定是病理狀態(tài)，還需結(jié)合臨床背景判斷，這也是“個(gè)體化解讀”的核心起點(diǎn)。

圖1：參考區(qū)間通常取參考人群的HbA1c結(jié)果的2.5%~97.5%分位數(shù)

其次是治療目標(biāo)分層，尤其針對(duì)老年患者。研究顯示，對(duì)依賴他人照護(hù)或出現(xiàn)認(rèn)知障礙（功能高度依賴）的老年人，HbA1c控制目標(biāo)可放寬至＜8.5%（＜69.4mmol/mol）；合并多重疾病或認(rèn)知輕度受損（功能輕度依賴）的老年人，目標(biāo)需≤8.0%（≤63.9mmol/mol）；合并癥少且無認(rèn)知障礙（功能獨(dú)立）的老年人可控制在≤7.5%（≤58mmol/mol），而非盲目追求低數(shù)值[1]。

關(guān)于診斷閾值，目前2型糖尿?。═2DM）標(biāo)準(zhǔn)為HbA1c≥6.5%（≥48mmol/mol），前驅(qū)糖尿病為5.7%~6.4%（39~47mmol/mol）。但Astrid Petersmann教授特別指出，這一閾值源自糖尿病控制與并發(fā)癥試驗(yàn)（DCCT），當(dāng)時(shí)研究人群僅為124名13~39歲的健康志愿者，且未通過口服葡萄糖耐量試驗(yàn)（OGTT）排除隱匿性糖尿病，這也為后續(xù)的診斷偏差埋下伏筆。

此外，檢測(cè)質(zhì)量是解讀HbA1c的“基礎(chǔ)前提”。臨床需通過室內(nèi)質(zhì)控（IQC）評(píng)估精密度（用變異系數(shù)CV表示，CV越低重復(fù)性越好），通過室間質(zhì)控（EQC）驗(yàn)證準(zhǔn)確度。Astrid Petersmann教授提醒道，近年來HbA1c的檢測(cè)一致性已大幅提升，不同檢測(cè)方法的結(jié)果差異顯著縮小，但在實(shí)際診斷中仍存在一定挑戰(zhàn)，臨床需關(guān)注這一點(diǎn)。

Astrid Petersmann教授表示，紅細(xì)胞代謝相關(guān)因素是HbA1c解讀的“隱形干擾項(xiàng)”。其中，導(dǎo)致HbA1c假性偏低的情況多與紅細(xì)胞周轉(zhuǎn)率加快有關(guān)，比如溶血性貧血、嚴(yán)重肝腎功能不全等。與之相反，紅細(xì)胞周轉(zhuǎn)率減慢會(huì)導(dǎo)致HbA1c假性升高，如脾切除術(shù)；此外，不同種族、年齡以及檢測(cè)方法也會(huì)有影響。

年齡是“關(guān)鍵變量”！多項(xiàng)研究揭穿HbA1c的年齡陷阱

非糖尿病患者群的HbA1c會(huì)隨年齡增長自然升高，這是診斷中容易被忽視的重點(diǎn)。Astrid Petersmann教授展示的多項(xiàng)人群研究數(shù)據(jù)，徹底打破了“統(tǒng)一閾值適用于所有人群”的認(rèn)知。

2008年：FOS+NHANES研究（n=FOS 2473人、NHANES 3270人）[2]：非糖尿病患者的平均HbA1c隨年齡呈線性上升，55~59歲人群的HbA1c為6.51%，已超過糖尿病診斷閾值，這意味著僅依據(jù)數(shù)值，大量健康老年人會(huì)被誤判為糖尿病。此外，非糖尿病患者的HbA1c每年增幅為0.010~0.014個(gè)百分點(diǎn)，長期累積下來對(duì)診斷結(jié)果的影響不可忽視。

圖2：FOS+NHANES研究中各年齡層HbA1c數(shù)值

2014年：SIGT 2005-2008+NHANES 2005-2006研究（n=SlGT 1573人、NHANES 1184人）[3]：正常糖耐量的80歲老年人，HbA1c比30歲年輕人高3.82mmol/mol（0.35%），這個(gè)差距足以讓老年人被診斷為前驅(qū)糖尿病。

除了上述內(nèi)容，Astrid Petersmann教授在會(huì)上還陸續(xù)分享多項(xiàng)研究以證明HbA1c與年齡的相關(guān)性，如德國非糖尿病患者研究發(fā)現(xiàn)，HbA1c水平每十年升高0.074%[4]。另一項(xiàng)研究則發(fā)現(xiàn)，年齡是影響HbA1c水平的重要獨(dú)立因素，且研究還表明女性每年HbA1c水平上升0.009%（大約0.09mmol/mol），男性上升0.008%（大約0.08mmol/mol）。該研究建議重新審視HbA1c標(biāo)準(zhǔn)，以改善患者護(hù)理質(zhì)量[5]。

基于這些發(fā)現(xiàn)，Astrid Petersmann教授強(qiáng)調(diào)，老年糖尿病的診斷與管理需“跳出數(shù)值陷阱”：臨床應(yīng)重點(diǎn)評(píng)估老年人的認(rèn)知功能、功能獨(dú)立性等，治療目標(biāo)也應(yīng)以“無高血糖癥狀、避免低血糖、維持生活質(zhì)量”為核心，而非單純追求HbA1c數(shù)值降低。需要注意的是，兒童青少年群體HbA1c值同樣存在年齡差異，這提示兒科醫(yī)生需建立專屬的參考標(biāo)準(zhǔn)，不能直接套用成人標(biāo)準(zhǔn)。

CGM成補(bǔ)位能手：填補(bǔ)HbA1c的波動(dòng)盲區(qū)

Guido Freckmann教授從CGM的臨床價(jià)值與現(xiàn)狀出發(fā)，指出CGM可彌補(bǔ)HbA1c無法反映血糖波動(dòng)的缺陷，如相同HbA1c水平的1型與2型糖尿病患者，CGM曲線差異顯著（1型血糖變異性高，2型平均血糖高）。Guido Freckmann教授提到，目前美國糖尿病協(xié)會(huì)（ADA）已將HbA1c與CGM指標(biāo)視為評(píng)估血糖的等效手段，但CGM主要用于治療監(jiān)測(cè)，尚未常規(guī)用于診斷。

但CGM的出現(xiàn)為糖尿病診斷提供了新的維度，同時(shí)也為治療提供了重要數(shù)據(jù)。它通過連續(xù)記錄皮下組織葡萄糖濃度，能提供多維度的血糖信息，包括

• 血糖管理指數(shù)（GMI），可通過平均血糖計(jì)算，公式為GMI（%）=3.31+0.02392×[平均血糖（mg/dL）]

• 血糖在目標(biāo)范圍內(nèi)時(shí)間（TIR）：70-180mg/dL（3.9-10.0mmol/L）；高于目標(biāo)范圍時(shí)間（TAR）：>180mg/dL（10.0mmol/L）；低于目標(biāo)范圍時(shí)間（TBR）：<70mg/dL（3.9mmol/L）

• 平均血糖

• CV

圖3：CGM在臨床中的應(yīng)用價(jià)值

近年來，也陸續(xù)有研究證實(shí)了CGM的診斷價(jià)值。如2022年的AEGIS研究（n=499，隨訪5年）發(fā)現(xiàn)，糖尿病組的TAR為7.8%，而正常組僅為1.9%，說明TAR越高，未來發(fā)生T2DM的風(fēng)險(xiǎn)越大[6]。

不過，Guido Freckmann教授也坦言，CGM要想真正用于診斷，目前仍有“短板”待突破。其所在團(tuán)隊(duì)納入23名1型糖尿病患者，讓他們同時(shí)佩戴三種不同的CGM設(shè)備14天，結(jié)果發(fā)現(xiàn)患者的TIR、TAR、TBR值存在顯著差異，GMI也同樣存在差距。且在高血糖或低血糖狀態(tài)下，不同設(shè)備的血糖曲線偏移更明顯。目前，IFCC工作組正在逐步推進(jìn)CGM標(biāo)準(zhǔn)化工作，并將于今年年底發(fā)表正式共識(shí)。

圖4：使用不同設(shè)備測(cè)量出的CGM數(shù)值存在顯著差異

隨后，Guido Freckmann教授用一張表格總結(jié)了HbA1c與GMI、TIR/TAR的優(yōu)劣勢(shì)，表示HbA1c易受其他生理變量影響、無法反映血糖波動(dòng)、對(duì)血糖曲線的早期變化敏感性低。GMI、TIR/TAR也同樣存在劣勢(shì)，如尚無標(biāo)準(zhǔn)化的方案出現(xiàn)，仍需大量工作來進(jìn)一步研究。

圖5：HbA1c與GMI、TIR/TAR的優(yōu)劣勢(shì)對(duì)比

最后，Guido Freckmann教授總結(jié)道，HbA1c的應(yīng)用已十分成熟，而CGM的應(yīng)用可填補(bǔ)數(shù)據(jù)空白。但要實(shí)現(xiàn)臨床應(yīng)用，還需先建立CGM的標(biāo)準(zhǔn)化體系、明確診斷閾值、確保設(shè)備的適用性及準(zhǔn)確性等，這也是未來研究的核心方向。

小結(jié)

糖尿病診斷正從“單一數(shù)值判斷”向“個(gè)體化綜合評(píng)估”轉(zhuǎn)型。一方面，HbA1c仍是診斷的核心基礎(chǔ)，其標(biāo)準(zhǔn)化優(yōu)勢(shì)和便利性無可替代，但未來應(yīng)用中需結(jié)合患者年齡、合并癥等個(gè)體情況，避免“一刀切”帶來的誤診或漏診；另一方面，CGM作為重要的補(bǔ)位工具，能有效填補(bǔ)HbA1c在血糖監(jiān)測(cè)上的空白，未來需優(yōu)先解決設(shè)備一致性、診斷閾值確立等問題，才能更好地融入診斷流程。兩者共同作用，推動(dòng)糖尿病診療進(jìn)入更加精準(zhǔn)的診療時(shí)代！

參考文獻(xiàn)：

[1] Zeyfang A, Zeeh J, Bahrmann A, et al. Diabetes mellitus im Alter [Diabetes mellitus in old age]. Z Gerontol Geriatr. 2021 Feb;54(1):61-71. German.

[2] Pani LN, Korenda L, Meigs JB, et al. Effect of aging on A1C levels in individuals without diabetes: evidence from the Framingham Offspring Study and the National Health and Nutrition Examination Survey 2001-2004. Diabetes Care. 2008 Oct;31(10):1991-6.

[3] Dubowitz N, Xue W, Long Q, et al. Aging is associated with increased HbA1c levels, independently of glucose levels and insulin resistance, and also with decreased HbA1c diagnostic specificity. Diabet Med. 2014 Aug;31(8):927-35.

[4] Roth J, Müller N, Lehmann T, et al. HbA1c and Age in Non-Diabetic Subjects: An Ignored Association? Exp Clin Endocrinol Diabetes. 2016;124(10):637-642.

[5] Wang Y, Wang D, Liang H, et al. Age - a significant independent factor of A1C levels. Evidence from the National Health and Nutrition Examination Survey 1999-2014. Prim Care Diabetes. 2020 Oct;14(5):420-424.

[6] Marco A, Pazos-Couselo M, Moreno-Fernandez J, et al. Time above range for predicting the development of type 2 diabetes. Front Public Health. 2022 Dec 8;10:1005513.

責(zé)任編輯丨蕾蕾

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