在傳統(tǒng)藥物研發(fā)中，化學合成始終是一座難以逾越的技術高山。高度復雜的分子設計、漫長繁復的合成工藝，不僅令新藥發(fā)現(xiàn)周期延長，更構筑了極高的技術壁壘，將眾多創(chuàng)新想法阻擋在實踐大門之外。這一“中心化”的研發(fā)范式，已成為制約醫(yī)藥創(chuàng)新，特別是提升可及性的核心痛點。然而，一場源自諾貝爾獎的化學范式“革命”，正為破解這一困境帶來全新路徑。

2022年榮獲諾貝爾化學獎的“點擊化學”（Click Chemistry），其核心在于利用高效、可靠的模塊化反應，快速構建功能分子。在中國，這一“變革”的領軍者與深度實踐者，是師從“點擊化學之父”Karl. Barry Sharpless教授的上海交通大學點擊化學實驗室主任、迪普深合創(chuàng)始人董佳家教授。為了將點擊化學的“去中心化”方法論轉化為“顛覆性”的產業(yè)工具，他創(chuàng)立了迪普深合醫(yī)藥研發(fā)（上海）有限公司（以下簡稱“迪普深合”），旨在徹底降低藥物早期發(fā)現(xiàn)的超高門檻，賦能中國創(chuàng)新力量。

上海交通大學點擊化學實驗室主任、迪普深合創(chuàng)始人董佳家教授

第二代點擊化學SuFEx發(fā)現(xiàn)人

近日，動脈網對董佳家教授進行了專訪，他描繪了一幅更宏大的藍圖：迪普深合有望參與甚至引領一場中國醫(yī)藥產業(yè)范式“革命”，且這并非簡單的技術升級，而是一場關乎產業(yè)邏輯與創(chuàng)新主體等的根本性重塑。

01

獲得諾貝爾獎的點擊化學：“范式革命”而非“技術改良”

要理解迪普深合的使命，首先必須理解點擊化學的“顛覆性”所在。董佳家教授的闡述，將其從一項看上去十分簡單的化學技術，提升到了科學史與產業(yè)變革的宏觀維度。董佳家教授的職業(yè)生涯起步于一家位于中國上海的早期新藥研發(fā)公司。與當時主流的單一學科外包模式不同，這家公司罕見地嘗試將化學與生物學研究緊密結合。這種小而靈活、跨學科無縫協(xié)作的“動態(tài)”模式，對當時一心向往藥物研發(fā)的董佳家教授產生了吸引力。在親歷了公司項目——早期開發(fā)的鈉-葡萄糖協(xié)同轉運蛋白2（SGLT-2）抑制劑——的成功后，董佳家教授獲得就職公司創(chuàng)始人、美國生物界頂尖科學家Brian Seed教授的強力推薦，決定重返學術界，申請博士后職位，師從早在學生時代就崇敬的Karl. Barry Sharpless教授。

董佳家教授指出，20世紀上半葉以來的合成化學與制藥產業(yè)，即“伍德沃德范式”，由美國化學家R. B. Woodward所塑造。這一范式追求合成的藝術性與復雜性，通過高度專業(yè)性的合成制造高壁壘來維系價值。它塑造了過去半個世紀以來跨國藥企高度中心化的研發(fā)模式，依賴于權威專家的精巧設計。然而，全球化浪潮下，這一模式的不可持續(xù)性日益凸顯。

點擊化學正是對“伍德沃德范式”的“戰(zhàn)略性”逆轉。點擊化學是由Karl. Barry Sharpless教授于2001年提出的全新化學合成理念，并于2022年因此再獲諾獎：其利用簡單高效的化學反應，有效地將化學砌塊鏈接起來，進而實現(xiàn)分子功能。這一過程追求將合成化學技術高度去中心化，使其更有效地轉移到相關的交叉學科實踐中。

符合點擊化學要求的反應具有高產率、作為起始原料的小分子結構簡單、幾乎不發(fā)生不良反應、實驗操作簡便、能夠在水中進行反應等優(yōu)勢。而點擊化學的核心理念正是“簡單、可靠、高效”。它提供了一套如同“分子樂高”的標準化工具，使得即使非合成化學背景的研究人員（如生物學家）也能快速、模塊化地構建大量結構多樣的化合物。本質上，這是將藥物發(fā)現(xiàn)從一門依賴少數(shù)精英的“手藝”，轉變?yōu)橐粋€可大規(guī)模、標準化探索的“流程”。董佳家教授形象地比喻：“這好比互聯(lián)網的出現(xiàn)，使得人人皆可成為信息發(fā)布者、傳播的參與者，而不再僅僅依賴于傳統(tǒng)媒體這一單一渠道?！?/p>

另一方面，點擊化學的崛起，與人工智能（AI）等大趨勢深度契合。AI需要海量的標準化數(shù)據(jù)（分子）進行學習與預測，而點擊化學正是產生這類數(shù)據(jù)的理想工具。董佳家教授同時指出，中國擁有巨大的未滿足醫(yī)療需求，而也有豐富的人力（工程師）資源，卻缺乏一套高效、可及創(chuàng)新供給的研發(fā)體系。點擊化學，恰逢其時地提供了方法論上的可能。

02

超高通量構建技術護城河，去中心化平臺助力分子膠突破性發(fā)現(xiàn)

迪普深合由此成了點擊化學方法論落地的載體?；趯c擊化學的洞察，迪普深合構建了其獨特的戰(zhàn)略架構與核心競爭力。董佳家教授明確區(qū)分了迪普深合與傳統(tǒng)點擊化學公司的本質區(qū)別，即需要先回答，迪普深合“不是什么”。

首先是核心定位，即迪普深合要做賦能者，而非制藥商等。此外，迪普深合也并非一家傳統(tǒng)的定制合成合同研究組織（CRO），其目標是要將藥物早期發(fā)現(xiàn)，尤其是化合物庫構建與篩選的效率提升到極致。換言之，迪普深合的終極愿景是成為一個“去中心化”的藥物發(fā)現(xiàn)平臺。迪普深合希望讓高校教授、初創(chuàng)公司等的創(chuàng)新主體，能夠以極快的速度驗證其藥物假設，從而極大地增加創(chuàng)新試錯的頻次與成功率。

為此，迪普深合致力于在點擊化學的應用層面建立技術“護城河”。這不僅體現(xiàn)在龐大的專有砌塊庫上，更在于其獨有的、高效拼接這些“分子樂高”的專利方法學。

董佳家教授和Karl. Barry Sharpless教授團隊發(fā)現(xiàn)了一種安全高效、從大量可得的一級胺化合物出發(fā)直接合成疊氮化合物庫的方法，并將其命名為“模塊化的點擊化合物庫方法”。需要指出的是，由疊氮化合物加上炔烴化合物最終合成的三氮唑化合物產品已經可以對應“無窮大”的潛在類藥化合物空間。進一步延伸，點擊化學精準、快速發(fā)現(xiàn)化合物，可能構建世界“唯一”千萬級實體分子庫。而化合物庫是藥物篩選基礎，國際大型制藥企業(yè)均擁有大型高質量庫。

迪普深合的核心技術使其能夠在數(shù)周內完成數(shù)萬乃至數(shù)十萬個化合物的合成與篩選。董佳家教授透露，迪普深合在與上海交通大學醫(yī)學院附屬瑞金醫(yī)院盧敏教授合作的分子膠項目中合成了數(shù)萬個化合物，而這是在極短的周期內實現(xiàn)的，大大提高了研發(fā)效率，推動了成果的快速落地。這種“量變”直接引發(fā)了“質變”。此外，值得一提的是，迪普深合與美國斯克里普斯研究所（The Scripps Research Institute，縮寫TSRI）等著名機構的合作，發(fā)現(xiàn)了一種非常有潛力治療耐藥肺結核的新分子，這為近50年該領域的治療帶來了新的希望與選擇，其成果發(fā)表于權威期刊

Nature

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中國創(chuàng)新藥新模式啟航，完成生態(tài)構建的“關鍵一躍”

董佳家教授坦言，目前迪普深合正積極拓展價值實現(xiàn)路徑，探索與各方的生態(tài)合作。短期來看，與大型藥企、研究機構的戰(zhàn)略合作是驗證平臺能力的有效途徑。但從長遠發(fā)展看，迪普深合旨在構建一個開放的價值網絡：以低門檻策略激發(fā)廣泛的合作潛能，通過與伙伴們共創(chuàng)共享，最終在成功孵化高價值成果時實現(xiàn)共贏。這有賴于其精準識別潛力與設計共贏機制的核心能力。

迪普深合手握創(chuàng)新藥篩選核心技術與核心原料分子砌塊，未來在產業(yè)鏈上可切入藥物研發(fā)后端市場，圖源自迪普深合

當前，迪普深合計劃首先運用已有資源服務高校、醫(yī)院及科研院所，并建立戰(zhàn)略合作伙伴關系；其次，以第一步戰(zhàn)略為基礎，獲得戰(zhàn)略合作伙伴及潛在IP（如新靶點候選藥物分子），由藥物發(fā)現(xiàn)階段，向臨床前及臨床開發(fā)階段拓展；隨后，以AI驅動藥物發(fā)現(xiàn)進場，提供端到端的藥物發(fā)現(xiàn)解決方案，進一步拓展可能成藥的化合物空間。

與此同時，董佳家教授的思考并未止步于企業(yè)自身，而是延伸至整個中國生物醫(yī)藥產業(yè)的命運。他將迪普深合的探索置于一個宏大歷史背景之下。他表示，中國醫(yī)藥創(chuàng)新必須轉向內循環(huán)，真正為全中國人的健康需求服務；但前提是，必須建立一套既深度契合中國特征、同時又具備全球競爭力的高效研發(fā)體系。

董佳家教授指出，迪普深合并非要獨自建成新大廈，而是要充當那個“撬動舊塔基最底層的一塊磚”的力量。通過將藥物發(fā)現(xiàn)的初始門檻降至極低，它有望激發(fā)中國的創(chuàng)新活力。此外，真正的創(chuàng)新是“去中心化”模式的。當成千上萬的科研工作者能夠低門檻地投身于藥物發(fā)現(xiàn)時，一個“去中心化”的、充滿活力的中國醫(yī)藥創(chuàng)新生態(tài)才有可能形成。迪普深合要做的，就是站在技術變革的潮頭，與時代同行。

04

采訪中，董佳家教授多次提到機緣巧合（Serendipity），從首份工作的歷練到獲得Karl. Barry Sharpless教授的認可，似乎人生關鍵處總有幸運眷顧。但更深層次看，這更像是一種必然——一位對產業(yè)痛點有切膚之痛、又得遇導師指點方向的科學家，在重要轉折點上的主動選擇。

迪普深合的故事，不僅僅是一家初創(chuàng)企業(yè)的發(fā)展藍圖，更是一位中國科學家以其全球視野與洞察、對中國醫(yī)藥產業(yè)前途的一次充滿希望的叩問。它關乎技術，關乎愿景；關乎企業(yè)生存，也關乎產業(yè)命運。

在點擊化學這把“諾獎鑰匙”的幫助下，迪普深合正試圖開啟一扇通往未來的大門，那扇門后，或許是“人人皆可參與創(chuàng)新”的中國醫(yī)藥“新紀元”。這條路注定艱難，但正如董佳家教授所相信的：“一旦嘗試點擊化學，就再也回不去了。”

未來與變革，或許已然發(fā)生。

參考來源：

[1] Krieger, I.V., Sukheja, P., Yang, B. et al. SuFEx-based antitubercular compound irreversibly inhibits Pks13. Nature (2025). doi：10.1038/s41586-025-09286-3

Dong says the new reaction makes it possible to create libraries of azides composed of 1,200 compounds. He hopes the reaction will speed the discovery of useful new molecules, particularly pharmaceuticals, using click chemistry. That vision is already taking shape, says Mike Petrassi, vice president of medicinal chemistry at Calibr, a biomedical research institute. He says triazole libraries made via Dong and Sharpless’s method have already yielded a promising compound for fighting tuberculosis.

That vision is already taking shape, says Mike Petrassi, vice president of medicinal chemistry at Calibr, a biomedical research institute. He says triazole libraries made via Dong and Sharpless’s method have already yielded a promising compound for fighting tuberculosis.

[2] Y. Xin, S. Liu, Y. Liu, Z. Qian, H. Liu, B. Zhang, T. Guo, G.J. Thompson, R.C. Stevens, K.B. Sharpless, J. Dong, & W. Shui, Affinity selection of double-click triazole libraries for rapid discovery of allosteric modulators for GLP-1 receptor, Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 120 (11) e2220767120, https://doi.org/10.1073/pnas.2220767120 (2023).

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