本文系Food Science and Human Wellness原創(chuàng)編譯，歡迎分享，轉(zhuǎn)載請授權(quán)。

01

Introduction

熱加工，作為食品加工中最常見也最重要的一種方式，賦予食物誘人的色澤和香氣，同時也會形成對人體不利的熱加工危害物。在高溫的烹飪過程中，油脂發(fā)生氧化，會產(chǎn)生大量的油脂氧化產(chǎn)物。這些由醛類化合物為主導(dǎo)的油脂氧化產(chǎn)物極反應(yīng)活性極強，可以與蛋白質(zhì)發(fā)生反應(yīng)改變蛋白質(zhì)的結(jié)構(gòu)和性質(zhì)，并形成高級脂肪氧化終產(chǎn)物（ALEs）。之前的研究已經(jīng)確證，油脂氧化產(chǎn)物，如丙二醛（MDA）和4-羥基-2-壬烯醛（HNE），在室溫下就能改變肌球蛋白、魚肌球蛋白以及大豆蛋白，最終生成ALEs。盡管對于ALEs的健康效應(yīng)知之甚少，相關(guān)研究表明，體內(nèi)產(chǎn)生的ALEs與多種疾病密切相關(guān)。以往研究表明，體內(nèi)脂質(zhì)過氧化物衍生的反應(yīng)性醛類化物質(zhì)通過改變蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)產(chǎn)生ALEs，而這些ALEs可能會導(dǎo)致糖尿病、心血管病以及阿爾茲默病等。在模擬生理條件下，由HNE和MDA修飾的人血清白蛋白形成的ALEs可結(jié)合RAGE受體，表明體內(nèi)產(chǎn)生的ALEs可能激活一系列與炎癥相關(guān)的信號通路。

雖然目前尚無直接證據(jù)表明食物中的ALEs能引起上述生理反應(yīng)，但已有眾多研究顯示，熱加工食品中的高級糖基化終產(chǎn)物（AGEs）能顯著促進諸如胰島素抗性等代謝紊亂的發(fā)生。同時，近期研究指出，ALEs與AGEs結(jié)構(gòu)類似，與RAGEs具有相同的受體，可能會引發(fā)代謝疾病相關(guān)的炎癥反應(yīng)。據(jù)研究發(fā)現(xiàn)，飲食中的ALEs可被胃腸系統(tǒng)吸收進入人體循環(huán)，而早期研究發(fā)現(xiàn)，食物中被MDA修飾的賴氨酸，在消化道中以N-ε-丙烯醛賴氨酸形式存在。重要的是，N-ε-丙烯醛賴氨酸可以被小腸吸收，而HNE修飾的賴氨酸形成的二氫吡啶賴氨酸并不從腸道吸收，96%的二氫吡啶被糞便排出。這意味著，能被腸吸收的ALEs或許會觸發(fā)代謝疾病，但未被吸收進結(jié)腸的ALEs可能通過調(diào)節(jié)腸道菌群的方式影響代謝疾病的發(fā)展。

為了解ALEs對機體代謝紊亂影響，研究者們精心設(shè)計了動物實驗進行調(diào)查。通過觀察小鼠在食用高ALEs飲食模式3 個月與6 個月后的代謝紊亂情況，評估ALEs對腸道健康的影響，并探討ALEs引發(fā)代謝紊亂的潛在機制，希望能為熱加工食品和代謝健康之間的聯(lián)系提供更清晰的認(rèn)識。

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Results and discussion

ALEs對肝臟功能的影響

研究發(fā)現(xiàn)，長期飲食中加入高量級的ALEs（HALEs）對小鼠未產(chǎn)生食量和體重變化，但卻顯著提高了血清中肝酶水平，包括ALT和AST，這些都是肝損傷的信號。六個月后，攝食HALEs的鼠類還展現(xiàn)出更高的血清和肝臟甘油三酯（TG）及膽固醇（TC）水平，表明長期攝取HALEs與脂肪堆積風(fēng)險增加有關(guān)。肝臟組織學(xué)著色也表明，與攝食低量級ALEs（LALEs）及無ALEs的對照組相比，HALEs組的小鼠表現(xiàn)出明顯的脂肪變性和炎癥細胞浸潤。

ALEs對炎癥因子和氧化應(yīng)激指標(biāo)的影響

與肝臟炎癥相一致，長期喂食HALEs的小鼠在肝臟中的白細胞介素-1β（IL-1β）和IL-6水平顯著升高。HALEs飲食的小鼠還展現(xiàn)出降低的超氧化物歪化酶（SOD）水平和升高的丙二醛（MDA）水平，說明HALEs引起肝臟氧化應(yīng)激。

ALEs對小鼠葡萄糖代謝的影響

進一步觀察表明，攝入ALEs不僅僅影響肝功能，還對葡萄糖穩(wěn)態(tài)產(chǎn)生了不利的影響。LALEs和HALEs飲食的小鼠在口服葡萄糖耐量測試（OGTT）中表現(xiàn)出較大的葡萄糖平衡變化，并且其空腹血糖、空腹胰島素及HOMA-IR（胰島素抵抗）均處于更高水平，表明ALEs飲食可能通過影響肝臟胰島素抵抗的途徑影響葡萄糖代謝。

ALEs對肝臟脂質(zhì)代謝相關(guān)酶表達的影響

在分子水平上，LALEs和HALEs飲食能顯著降低PPARα和ACC酶的表達。這暗示HALEs可能影響脂肪酸β氧化，并且增加脂肪酸的新生合成，造成脂類代謝失衡。

ALEs對結(jié)腸屏障的影響

研究還揭示了ALEs對結(jié)腸健康的負面影響。長期飲食HALEs的小鼠展示出結(jié)腸黏膜損傷以及嚴(yán)重炎癥浸潤。

ALEs對AMPK/SIRT1信號通路的影響

研究進一步探討了ALEs通過AMPK/SIRT1信號通路對脂質(zhì)代謝，炎癥和氧化應(yīng)激過程的調(diào)控作用。數(shù)據(jù)顯示，HALEs可能直接抑制AMPK/SIRT1的表達，由此影響代謝調(diào)節(jié)。實驗顯示，緊密連接受損使得如內(nèi)毒素（LPS）等微生物分子從腸道進入體內(nèi)循環(huán)。研究測定了血清LPS水平，結(jié)果表明攝取高量脂肪酸酯（HALEs）的小鼠血清LPS水平明顯高于無ALEs（NALEs）及低量ALEs（LALEs）飼喂小鼠，進一步確認(rèn)了HALEs所致的結(jié)腸屏障損傷。

ALEs對小鼠腸道微生物群的影響

為了調(diào)查ALEs對腸道微生物群的影響，研究對小鼠的糞便進行了16S rDNA測序和相應(yīng)的生物分析。根據(jù)Shannon指數(shù)，ALEs對宿主菌群

Lactobacillus

Ligilactobacillus

Parasutterella

Bacteroides

Bacteroides

Faecalibaculum

03

Conclusion

食物中的ALEs能在小鼠體內(nèi)誘導(dǎo)肝臟脂肪堆積，也就是脂肪變性（steatosis）的現(xiàn)象。因肝臟脂肪堆積引起的脂肪變性會進一步惡化成為諸如胰島素抵抗、炎癥和氧化應(yīng)激等代謝性疾病。這些代謝變化是通過AMPK/SIRT1信號通路進行調(diào)節(jié)的，而ALEs會直接抑制該信號通路。研究同時發(fā)現(xiàn)，腸道微生物群失調(diào)促進了腸道屏障的損傷，并間接地誘發(fā)和加重代謝紊亂。腸道屏障損傷與代謝性疾病：由于腸道屏障的損傷，導(dǎo)致內(nèi)毒素（LPS）的誘導(dǎo)，這又間接地抑制了AMPK/SIRT1信號通路，促進了代謝性疾病的發(fā)展。

01

第一作者簡介

王婭婭，女，博士，南開大學(xué)生物化學(xué)與分子生物學(xué)專業(yè)2020級博士生，主要研究方向為食品熱加工危害物的形成機制及控制技術(shù)。目前以第一作者發(fā)表了5 篇SCI論文，其中3 篇發(fā)表在中科院一區(qū)期刊，2 篇發(fā)表在二區(qū)期刊，總影響因子為30.3。

02

通信作者簡介

王碩，南開大學(xué)特聘教授，國家重大人才工程領(lǐng)軍人才，教育部長江學(xué)者特聘教授，國家杰出青年基金項目獲得者，人事部“百千萬人才工程”國家級人選，教育部“新世紀(jì)優(yōu)秀人才”計劃人選，長期從事食品組分在加工過程中的變化規(guī)律研究。以通訊作者在國內(nèi)外知名SCI學(xué)術(shù)刊物上發(fā)表論文600余篇，總被他引頻次13 159 次，2015-2021年連續(xù)入選Elsevier發(fā)布的中國高被引學(xué)者榜單。主持完成國家級研項目20余項。獲得國家科技進步二等獎、中國專利優(yōu)秀獎、教育部科技進步二等獎、天津市科技進步一等獎各1 項，其他國家級和省部級獎項6 項。主持和參與出版了9 部食品相關(guān)專著，獲得41 項發(fā)明專利授權(quán)

Long term ingestion of dietary ALEs induces metabolic disorders in mice by inducing gut dysbiosis and inhibiting AMPK/SIRT1 pathway

Yaya Wanga, Tianchang Zhanga, Linqing Niea, Yan Zhanga, Junping Wangb, Shuo Wanga,*

a Tianjin Key Laboratory of Food Science and Health, School of Medicine, Nankai University, Tianjin 300071, China

b State Key Laboratory of Food Nutrition and Safety, Key Laboratory of Food Nutrition and Safety, Ministry of Education of China, College of Food Science and Engineering, Tianjin University of Science and Technology, Tianjin 300457, China

*Corresponding author.

Abstract

Advanced lipoxidation end products (ALEs) are formed by modifying proteins with lipid oxidation products. ALEs formed in the body have been linked to diabetes and hepatic disease. However, it is not known whether ALEs formed in heat-processed foods can induce metabolic diseases. Our results indicate that dietary ALEs induce lipid accumulation in the liver of mice at an early stage and continuous feeding of ALEs induces inflammation, oxidative stress and hepatic insulin resistance. The core reason for these adverse reactions is the damage to the intestinal barrier caused by ALEs. Due to the damage to the intestinal barrier, there is an increase in lipopolysaccharides (LPS) in the liver that induces hepatic lipid accumulation by modulating hepatic lipid metabolism. Furthermore, ALEs plays a major role in the regulation of metabolic diseases by directly or indirectly inhibiting AMP activated protein kinase (AMPK)/Sirtuin 1 (SIRT1) signaling through LPS.

Reference:

WANG Y Y, ZHANG T C, NIE L Q, et al. Long term ingestion of dietary ALEs induces metabolic disorders in mice by inducing gut dysbiosis and inhibiting AMPK/SIRT1 pathway[J]. Food Science and Human Wellness, 2025, 14(2): 9250029. DOI:10.26599/FSHW.2024.9250029.

本文編譯內(nèi)容由作者提供

編輯：王佳紅；責(zé)任編輯：孫勇

封面圖片：圖蟲創(chuàng)意

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