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讓腦微出血患者抗栓不再兩難。

在腦血管病臨床實踐中，作為具有出血傾向的腦小血管病在MRI上的典型影像學(xué)標(biāo)記，腦微出血（CMB）被證實與未來缺血性腦卒中和顱內(nèi)出血的風(fēng)險增加相關(guān)[1]。有數(shù)據(jù)顯示，在1746例非心源性缺血性腦卒中患者中有604例存在基線CMB，檢出率高達(dá)35%，其中輕度（1～2個）占64%、中度（3～10個）占26%、重度（>10個）占10%[1]。

更值得關(guān)注的是，既往研究證實，存在CMB的缺血性腦卒中患者，復(fù)發(fā)缺血性卒中風(fēng)險升高1.2倍，顱內(nèi)出血（ICrH）風(fēng)險更是升高2.5倍。這種“雙重風(fēng)險疊加”的特點，讓臨床醫(yī)生陷入了“預(yù)防卒中需抗栓”與“抗栓可能增加出血”的兩難困境，甚至有觀點主張對CMB患者避免抗栓治療，導(dǎo)致大量患者錯失規(guī)范的卒中預(yù)防機(jī)會。能否為這種兩難境地提供可行的解決方案？近期發(fā)布于International Journal of Stroke上的一項PACIFIC-STROKE試驗二次分析數(shù)據(jù)帶來了全新的觀點與證據(jù)[1]。

圖1 文章標(biāo)題截圖

哪些腦血管病患者更容易出現(xiàn)腦微出血？

明確CMB的高危人群，是實現(xiàn)精準(zhǔn)風(fēng)險評估的第一步。PACIFIC-STROKE的二次分析通過多變量回歸模型，揭示了與CMB獨立相關(guān)的四大核心因素，為臨床識別高?；颊咛峁┝饲逦敢?。

在該研究中604名 (35%)患者存在基線CMB。與既往文獻(xiàn)報道一致，證實了CMB在卒中人群中的高流行率，研究納入人群具有代表性。患者CMB 嚴(yán)重程度：64%為輕度387名（1~2 個），26%為中度156名（3~10 個），10%為重度61名（＞10 個）；患者CMB部位分布：20%為深部122名，53%為腦葉321名，27%為混合161名。

表1 患者發(fā)生CMB的相關(guān)獨立危險因素

從人口學(xué)特征來看，數(shù)據(jù)顯示，相較于其他人群，亞洲人種患者出現(xiàn)CMB的調(diào)整優(yōu)勢比（aOR）達(dá)1.65（95%CI：1.23-2.22），提示種族差異可能在腦血管結(jié)構(gòu)或凝血功能上存在潛在影響。

從合并基礎(chǔ)疾病和既往史來看，心力衰竭和既往卒中/短暫性腦缺血發(fā)作（TIA）是重要關(guān)聯(lián)因素。其中，心力衰竭患者的CMB風(fēng)險升高65%（aOR=1.65，95%CI：1.05-2.59），可能與心功能不全導(dǎo)致的腦灌注不足、小血管缺血損傷相關(guān)；而有卒中/TIA病史的患者，CMB風(fēng)險升高35%（aOR=1.35，95%CI：1.01-1.80），反映了腦血管病變的累積效應(yīng)，即既往缺血事件可能已造成小血管損傷，為CMB形成埋下基礎(chǔ)。

從影像學(xué)特征來看，MRI上腦白質(zhì)高信號嚴(yán)重程度與CMB風(fēng)險呈顯著正相關(guān)。以Fazekas量表評估，每增加1級白質(zhì)高信號，CMB風(fēng)險升高55%（aOR=1.55，95%CI：1.43-1.68）。這一關(guān)聯(lián)提示，CMB與腦小血管病的另一典型表現(xiàn)（白質(zhì)高信號）可能共享病理機(jī)制，可共同作為整體腦血管健康狀況的評估指標(biāo)。

此外研究數(shù)據(jù)還顯示，CMB患者往往伴隨更高的收縮壓、更低的腎小球濾過率，且小血管閉塞型卒中亞型占比更高，這些特征進(jìn)一步豐富了CMB高危人群的畫像，為臨床篩查提供了多維度參考。

CMB患者抗栓治療面臨兩難困境，新型抗凝藥物有望破局

對于存在CMB的腦血管病患者，抗栓治療的決策始終是臨床難點。一方面，CMB作為出血傾向的標(biāo)志物，據(jù)PACIFIC-STROKE研究數(shù)據(jù)，在10.6個月的中位隨訪期間，相比無CMB或輕度CMB患者，中重度CMB患者（3次及3次以上微出血）發(fā)生ICrH的風(fēng)險升高8.5倍[1.8% vs 0.3%；調(diào)整后風(fēng)險比（aHR）=8.49；95%CI：1.70–42.40]；另一方面，在出血風(fēng)險增加的同時這類患者的卒中復(fù)發(fā)風(fēng)險居高不下，該研究顯示，中重度CMB患者隨訪期間發(fā)生缺血性中風(fēng)/TIA的絕對風(fēng)險（10.1%）遠(yuǎn)高于ICrH風(fēng)險（1.8%）[1]。

因此CMB患者仍有必要進(jìn)行抗栓治療，同時盡可能避免出血風(fēng)險。但傳統(tǒng)抗栓藥物（如阿司匹林、華法林、新型口服抗凝藥）在CMB患者中面臨“療效-安全”失衡的問題。這導(dǎo)致許多臨床醫(yī)生對CMB患者的抗栓治療較為保守策略，甚至主動避免抗栓治療，卻反而讓患者暴露于更高的卒中復(fù)發(fā)風(fēng)險中。一項對于首次患缺血性腦卒中患者的前瞻性研究，通過進(jìn)行長達(dá)6個月的口服抗血小板藥物治療，記錄基線和隨訪時腦微出血的部位和數(shù)量，觀察到40%的患者有腦微出血進(jìn)展，且新的腦微出血數(shù)量與基線相關(guān)[2]。

Asundexian作為FXIa抑制劑，精準(zhǔn)阻斷內(nèi)源性凝血途徑，切斷血栓形成和擴(kuò)展的關(guān)鍵環(huán)節(jié)，同時近乎完全保留了外源性凝血途徑，正常創(chuàng)傷止血機(jī)制不受影響，因此抑制FXIa理論上可降低血栓風(fēng)險、不增加出血風(fēng)險，其在PACIFIC-STROKE試驗中已顯示出優(yōu)勢：在非心源性缺血性卒中患者中，Asundexian具有減少缺血性卒中的趨勢，且不顯著增加顱內(nèi)出血風(fēng)險。而針對CMB患者的二次分析，進(jìn)一步驗證了其在高出血風(fēng)險人群中的安全性，為解決CMB患者的抗栓困境提供了關(guān)鍵證據(jù)。

不增加新發(fā)CMB風(fēng)險，安全基礎(chǔ)扎實

研究納入1507例完成基線與26周MRI隨訪的患者，治療結(jié)果顯示：Asundexian治療與26周時隨訪MRI上新發(fā)CMB的增加無關(guān)，Asundexian任意劑量組（10mg/20mg/50mg）的新發(fā)CMB率為10.2%（116/1137），與安慰劑組的10.5%（39/370）相比無統(tǒng)計學(xué)差異（OR=0.96，95% CI：0.66-1.41）；50mg劑量組新發(fā)CMB率為8.4%（31/368），較安慰劑組有降低趨勢（OR=0.78，95% CI：0.48-1.28）。并且與安慰劑組相比，Asundexian 50mg劑量組在ICrH（2% VS 2%）、出血轉(zhuǎn)化（HT）（19% VS 25%）的發(fā)生率在數(shù)值上持平甚至更低。這一結(jié)果表明，Asundexian不會促進(jìn)CMB形成，也不會加重腦血管損傷，為其在CMB患者中的長期應(yīng)用奠定了安全性基礎(chǔ)。

表2：Asundexia任何劑量組與安慰劑相比，新發(fā)微出血風(fēng)險

表3：Asundexi 50mg劑量組與安慰劑相比，新發(fā)微出血風(fēng)險

與CMB無治療交互作用，適用人群廣泛

研究通過分層分析，評估了基線CMB存在與否、CMB負(fù)荷（輕度/中度/重度）及部位（深部/腦葉/混合）與Asundexian治療的交互作用，結(jié)果顯示：所有亞組中，Asundexian與安慰劑相比在缺血性卒中/TIA、ICrH、全因死亡、HT、新發(fā)CMB等臨床結(jié)局上均無顯著交互作用（p均>0.05）。這意味著，無論患者是否存在CMB、CMB的嚴(yán)重程度或位置如何，Asundexian的安全性和有效性均保持一致，無需因CMB特征調(diào)整治療策略，適用人群覆蓋所有非心源性缺血性腦卒中患者。

圖2 A圖：基于微出血狀態(tài)對Asundexian治療反應(yīng)與臨床結(jié)局（缺血性卒中/TIA、ICrH、全因死亡）的分析；B圖：根據(jù)微出血狀態(tài)對Asundexian治療反應(yīng)與神經(jīng)影像學(xué)結(jié)局（新發(fā)CMB、HT）的分析

結(jié)語

PACIFIC-STROKE的二次分析，以 1746 例非心源性缺血性腦卒中患者為研究對象，首次為CMB患者的抗栓治療提供了高質(zhì)量證據(jù)，挑戰(zhàn)了“CMB患者應(yīng)避免抗栓治療”的傳統(tǒng)觀念。此前，臨床對CMB患者的抗栓決策多依賴經(jīng)驗，缺乏循證醫(yī)學(xué)支持，導(dǎo)致大量患者錯失卒中預(yù)防機(jī)會。該研究揭示的CMB獨立危險因素（如心力衰竭、白質(zhì)高信號），有助于臨床提前識別高危患者，實現(xiàn)“早篩查、早干預(yù)”，對降低腦血管病整體負(fù)擔(dān)具有重要意義。同時研究通過嚴(yán)謹(jǐn)?shù)姆謱臃治鲎C實，F(xiàn)XIa抑制劑Asundexian在CMB患者中具有良好的安全性，不僅不增加新發(fā)CMB風(fēng)險，且在ICrH、HT發(fā)生率方面與安慰劑組持平甚至更低。更關(guān)鍵的是，Asundexian 的安全性與有效性不受 CMB 存在與否、負(fù)荷輕重及部位影響，這意味著其可為臨床提供“無需因CMB 特征調(diào)整方案”的便捷用藥選擇。

Asundexian的獨特作用機(jī)制是突破傳統(tǒng)藥物局限的核心。傳統(tǒng)抗栓藥物在抑制血栓的同時，會不可避免地干擾生理性止血過程，導(dǎo)致CMB患者出血風(fēng)險升高；而Asundexian通過精準(zhǔn)阻斷FXIa，僅切斷內(nèi)源性凝血途徑中血栓形成的關(guān)鍵環(huán)節(jié)，近乎完全保留外源性凝血途徑與正常創(chuàng)傷止血機(jī)制，有望實現(xiàn)“抗栓同時不增加出血風(fēng)險”的理想目標(biāo)，PACIFIC-STROKE的分析結(jié)果則為這一機(jī)制的臨床有效性提供了直接佐證。期待該藥物的療效與安全性在即將發(fā)布的OCEANIC-STROKE隨機(jī)對照臨床研究數(shù)據(jù)中得到進(jìn)一步證實。

參考文獻(xiàn)：

[1]Balali P, Hart RG, Smith EE, et al. Cerebral microbleeds and asundexian in non-cardioembolic ischemic stroke: Secondary analyses of the PACIFIC-STROKE randomized trial. Int J Stroke. 2024 Jun;19(5):526-535.

[2]Wobith M, Mayer C, Belke M, et al. Predictors of new cerebral microbleeds in patients with antiplatelet drug therapy[J]. J Stroke Cerebrovasc Dis, 2016, 25(7): 1671-1677.

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