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非心源性卒中預(yù)后差異大，MRI梗死模式或?yàn)橹委煕Q策提供新依據(jù)。

在神經(jīng)內(nèi)科的日常臨床工作中，您是否遇到過這種情況：同樣為非心源性缺血性卒中，即使在患者發(fā)病后24~48h內(nèi)啟動(dòng)抗血小板治療，但患者的預(yù)后卻差異甚大。2025年發(fā)布于《美國(guó)醫(yī)學(xué)會(huì)雜志》（JAMA）上的一項(xiàng)納入38項(xiàng)相關(guān)研究的薈萃分析顯示，即使95%患者在發(fā)生短暫性腦缺血（TIA）或缺血性卒中后及時(shí)接受常規(guī)抗血小板治療進(jìn)行二級(jí)預(yù)防，隨著時(shí)間的延長(zhǎng)，患者后續(xù)再發(fā)卒中的風(fēng)險(xiǎn)仍持續(xù)升高，1年發(fā)病率為5.94%、5年和10年卒中累積發(fā)病率分別為12.5%和19.8%[1]，中國(guó)的卒中復(fù)發(fā)率更是有過之而無不及。更有38%的卒中患者在影像學(xué)復(fù)查時(shí)被檢出“隱匿性梗死”，即無明顯臨床癥狀，但通過CT或MRI可發(fā)現(xiàn)腦組織缺血壞死病灶[2,3]。

隱匿性梗死的臨床意義不容小覷。研究證實(shí)，這類無癥狀病灶會(huì)導(dǎo)致患者認(rèn)知功能進(jìn)行性下降，發(fā)生血管性癡呆的發(fā)生率是健康人群的2倍，同時(shí)增加未來癥狀性卒中的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)[3,4]。如何對(duì)這部分患者采取有效的干預(yù)措施，仍需從具體病因與發(fā)生機(jī)制著手。近期發(fā)表于《Stroke》雜志的一項(xiàng)Ⅱ期臨床試驗(yàn)PACIFIC-Stroke事后分析，聚焦Asundexian這一創(chuàng)新抗凝藥物，探索了基于MRI評(píng)估的梗死模式差異對(duì)于卒中患者治療結(jié)局（包括復(fù)發(fā)性缺血性腦卒中/TIA、隱匿性梗死）的影響[5]。

為何關(guān)注MRI梗死模式與Asundexian治療結(jié)局的關(guān)聯(lián)？

Asundexian作為新一代口服XIa因子抑制劑，其獨(dú)特優(yōu)勢(shì)在于“抗凝作用精準(zhǔn)且出血風(fēng)險(xiǎn)低”。與傳統(tǒng)抗凝藥物相比，該藥物通過抑制FXIa可有效減少血栓形成，同時(shí)對(duì)生理性止血功能影響較小，這意味著在增強(qiáng)抗栓效果的同時(shí)，可能避免出血風(fēng)險(xiǎn)的顯著升高。

PACIFIC-Stroke試驗(yàn)是一項(xiàng)國(guó)際多中心、隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照的Ⅱ期臨床研究，共納入1808例輕至中度非心源性缺血性卒中患者（NIHSS評(píng)分≤15），患者來自23個(gè)國(guó)家的196個(gè)中心，所有患者均接受Asundexian聯(lián)合常規(guī)抗血小板治療。雖未達(dá)到主要療效終點(diǎn)，但該研究的亞組分析顯示，經(jīng)Asundexian 50 mg劑量治療后，大動(dòng)脈粥樣硬化性卒中（TOAST分型）患者顯示復(fù)發(fā)性癥狀性缺血性卒中或TIA風(fēng)險(xiǎn)有降低趨勢(shì)，血管影像學(xué)上有顱內(nèi)外動(dòng)脈粥樣硬化的患者可降低復(fù)發(fā)性癥狀性缺血性卒中或TIA的發(fā)生[6]。

研究者分析，本研究在主要療效終點(diǎn)方面未能取得陽(yáng)性結(jié)果，可能與納入患者有較高比例（約45%）的小血管閉塞性卒中相關(guān)，因此有必要進(jìn)一步探索Asundexian在不同病因卒中患者中的抗栓療效?？紤]到“多發(fā)、大面積或皮質(zhì)梗死”與栓塞機(jī)制的強(qiáng)關(guān)聯(lián)性，本次PACIFIC-Stroke事后探索性分析的研究團(tuán)隊(duì)提出核心假設(shè)：Asundexian對(duì)這類患者的療效，可能顯著優(yōu)于“單發(fā)小皮質(zhì)下梗死”（小血管病相關(guān)）患者；同時(shí)由于該藥物的作用機(jī)制，可能對(duì)“栓塞相關(guān)的皮質(zhì)隱匿性梗死”具有預(yù)防作用。為驗(yàn)證這一假設(shè)，研究團(tuán)隊(duì)基于基線MRI梗死模式進(jìn)行亞組劃分[5]：

（1）栓塞相關(guān)梗死組：包含“多發(fā)DWI陽(yáng)性病灶”“大面積梗死（急性病灶直徑＞20mm）”或“皮質(zhì)梗死”（病灶累及大腦皮質(zhì)）；

（2）小血管病相關(guān)組：僅包含單發(fā)小皮質(zhì)下梗死，病灶位于皮質(zhì)下區(qū)域，直徑≤15mm，且無其他DWI陽(yáng)性病灶。

圖1 梗死模式示意圖：第一行顯示大面積梗死；第二行顯示單發(fā)小皮質(zhì)下梗死；第三行顯示皮質(zhì)梗死

研究者在26周或停藥時(shí)復(fù)查患者腦部MRI，評(píng)估復(fù)發(fā)性癥狀性卒中/TIA、新發(fā)隱匿性腦梗死以及新發(fā)皮質(zhì)隱匿性腦梗死的發(fā)生情況。

栓塞相關(guān)梗死組獲益顯著，提示Asundexian的療效與基線梗死模式相關(guān)

在1808例隨機(jī)患者中，1780例（98.5%）完成了可解讀的基線MRI，其中1628例（91.5%）存在DWI陽(yáng)性急性梗死，1439例（79.5%）完成了隨訪MRI，在排除了部分出現(xiàn)新發(fā)癥狀性卒中的患者后,最終1358例患者被納入隱匿性梗死分析。結(jié)果顯示，根據(jù)基線MRI梗死模式進(jìn)行分層分析時(shí)，Asundexian的療效差異變得極為清晰：

在栓塞相關(guān)梗死（多發(fā)/大面積/皮質(zhì)梗死）亞組中，Asundexian治療后患者發(fā)生“復(fù)發(fā)缺血性卒中或TIA”的風(fēng)險(xiǎn)降低41%（HR=0.59，95%CI 0.33~1.06），遠(yuǎn)高于總體人群。同時(shí)Asundexian 50mg組“新發(fā)皮質(zhì)隱匿性腦梗死”和“既往病灶擴(kuò)大“方面的發(fā)生率也有降低趨勢(shì)（粗發(fā)病率（CIR）=0.56，95%CI 0.28~1.12）和(CIR=0.49 95%CI 0.15–1.62)，與抑制血栓進(jìn)展及栓塞預(yù)防的預(yù)期一致。

而在小血管病相關(guān)（單發(fā)小皮質(zhì)下梗死）亞組中，Asundexian的療效并不明顯，患者出現(xiàn)復(fù)發(fā)缺血性卒中或新發(fā)隱匿性梗死的HR為1.14（95%CI 0.62~2.10），復(fù)發(fā)缺血性卒中或TIA的HR為0.93（95%CI 0.28~3.06），提示在當(dāng)前情況下，其對(duì)小血管病相關(guān)梗死的預(yù)防作用或相對(duì)有限。

圖2 Asundexian對(duì)于不同基線梗死模式患者結(jié)局的影響

這一結(jié)果進(jìn)一步驗(yàn)證了研究假設(shè)，Asundexian的療效與梗死模式密切相關(guān)且存在差異，對(duì)多發(fā)/大面積/皮質(zhì)梗死具備相對(duì)明顯的預(yù)防作用。

明確亞組差異，為卒中分層治療與隱匿性梗死管理提供新方向

長(zhǎng)期以來，非心源性缺血性卒中的抗栓治療多遵循“一刀切”的策略，即所有患者均接受常規(guī)抗血小板治療，僅在合并高風(fēng)險(xiǎn)因素時(shí)考慮強(qiáng)化治療。但本研究表明，“基線MRI梗死模式”可能是一個(gè)重要的療效預(yù)測(cè)因子，這一發(fā)現(xiàn)為卒中分層治療提供了影像學(xué)依據(jù)，在未來臨床實(shí)踐中，基線MRI不僅可用于卒中病因診斷，還可指導(dǎo)治療方案的個(gè)體化選擇。

其次本研究也為非心源性缺血性卒中的臨床管理提供了關(guān)鍵啟示，即Asundexian這一新型抗凝藥物對(duì)栓塞型梗死可能更能獲益，對(duì)小血管閉塞的獲益或需更大樣本量研究證實(shí)，有必要進(jìn)一步細(xì)分卒中人群，進(jìn)行卒中分層治療。究其機(jī)制，一項(xiàng)探索FXIa抑制劑在抑制頸動(dòng)脈血栓形成和進(jìn)展及所致腦微栓子發(fā)生的動(dòng)物實(shí)驗(yàn)給出了部分答案[7]。

該實(shí)驗(yàn)通過FeCl3誘導(dǎo)雄性新西蘭白兔（2.4~3.0kg，10~13周齡）頸動(dòng)脈損傷構(gòu)建頸動(dòng)脈血栓-腦微栓塞信號(hào)（MES）模型，實(shí)驗(yàn)組靜脈輸注0.0003、0.003、0.03、0.3、3mg/kg/h劑量的強(qiáng)效選擇性小分子FXIa抑制劑Compound 1，對(duì)照組輸注溶劑（35%羥丙基β-環(huán)糊精+10mM磷酸鹽緩沖液）。在評(píng)估出血風(fēng)險(xiǎn)方面，該實(shí)驗(yàn)構(gòu)建兔角質(zhì)層出血模型，實(shí)驗(yàn)組輸注5mg/kg/h劑量Compound 1，陽(yáng)性對(duì)照組輸注3mg/kg/h的阿哌沙班（FXa抑制劑）。通過多普勒流量計(jì)連續(xù)記錄頸動(dòng)脈血流量60min，計(jì)算整合血流量（AUC，占基線百分比），實(shí)驗(yàn)結(jié)束后剝離頸動(dòng)脈血栓稱量血栓濕重，采用TCD系統(tǒng)監(jiān)測(cè)大腦中動(dòng)脈（MCA），記錄60min內(nèi)MES頻率（次/ 60min）和發(fā)生率（出現(xiàn)MES的動(dòng)物比例），采集動(dòng)脈血進(jìn)行Compound 1藥代動(dòng)力學(xué)（PK）和藥效動(dòng)力學(xué)（PD）分析。

結(jié)果顯示，Compound 1可通過劑量依賴性方式抑制頸動(dòng)脈血栓形成和減少M(fèi)CA的MES。在抑制頸動(dòng)脈血栓形成方面，Compound 1可提升整合血流量并降低血栓重量，其中3mg/kg/h組整合血流量達(dá)90.6±3.6%，顯著高于溶劑組的57.2±7.7%（p<0.01），血栓重量可降至0mg，顯著優(yōu)于溶劑組的8.9±1.1mg（p<0.001）；在抑制腦MES方面，Compound 1可明顯降低MES頻率和發(fā)生率，其中3mg/kg/h組MES頻率和發(fā)生率可降至0和0%，明顯優(yōu)于溶劑組的4.0±0.4（p<0.001）和100%（p<0.001）。

圖3 Compound 1抑制頸動(dòng)脈血栓形成（A~C）和減少M(fèi)CA的MES（D~F）

在出血風(fēng)險(xiǎn)方面，靜脈輸注5mg/kg/h Compound 1可使出血時(shí)間延長(zhǎng)102%，但與溶劑組相比無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（p＞0.05），阿哌沙班組出血時(shí)間延長(zhǎng)291%，顯著高于溶劑組（p<0.001），提示FXIa抑制劑在強(qiáng)效抗栓劑量下仍具有較低的出血風(fēng)險(xiǎn)。該實(shí)驗(yàn)表明阻斷FXIa 或可作為降低缺血性卒中高風(fēng)險(xiǎn)患者M(jìn)ES的新型治療策略，尤其適用于需平衡抗栓療效與出血風(fēng)險(xiǎn)的場(chǎng)景[7]。

專家點(diǎn)評(píng)

上述PACIFIC-Stroke試驗(yàn)的事后分析結(jié)果，以“MRI 梗死模式”為切入點(diǎn)，為非心源性缺血性卒中的精準(zhǔn)治療提供了關(guān)鍵突破口。該研究首次發(fā)現(xiàn)，新型 FXIa 抑制劑 Asundexian 的療效或能從梗死病灶影像學(xué)角度更直觀地觀察到：對(duì)于栓塞相關(guān)的多發(fā)/大面積/皮質(zhì)梗死患者具備更明顯的預(yù)防效果，為未來臨床決策提供了更多的參考依據(jù)。

從機(jī)制層面看，該結(jié)果與 FXIa 抑制劑的作用特性高度契合：FXIa作為凝血級(jí)聯(lián)反應(yīng)中的關(guān)鍵靶點(diǎn)，主要抑制病理性血栓形成（如動(dòng)脈粥樣硬化血栓的進(jìn)展及斑塊脫落引發(fā)的栓塞），對(duì)生理性止血影響小，且動(dòng)物實(shí)驗(yàn)已證實(shí)其可劑量依賴性減少頸動(dòng)脈微栓子，同時(shí)出血風(fēng)險(xiǎn)低于傳統(tǒng)抗凝藥物。這意味著，未來臨床或科研中可通過基線MRI快速區(qū)分卒中機(jī)制，篩選栓塞高風(fēng)險(xiǎn)患者，制定以FXIa 抑制劑為核心的抗栓治療方案，以更為精準(zhǔn)地評(píng)估其療效。更重要的是，該研究將“隱匿性梗死”納入療效評(píng)估，提示臨床不應(yīng)忽視這部分患者。后續(xù)需通過Ⅲ期試驗(yàn)驗(yàn)證亞組療效，推動(dòng)卒中治療從“經(jīng)驗(yàn)性用藥”邁向“機(jī)制導(dǎo)向的分層干預(yù)”，最終實(shí)現(xiàn)降低卒中復(fù)發(fā)的目標(biāo)。

專家簡(jiǎn)介

宋海慶 教授

首都醫(yī)科大學(xué)宣武醫(yī)院

• 神經(jīng)內(nèi)科副主任，主任醫(yī)師，教授，博士生導(dǎo)師
  

• 中華預(yù)防醫(yī)學(xué)會(huì)卒中預(yù)防與控制專業(yè)委員會(huì)第四屆委員會(huì)副主任委員
  

• 中國(guó)藥理學(xué)會(huì)藥源性疾病學(xué)專委會(huì)主任委員、北京市中西醫(yī)結(jié)合學(xué)會(huì)腦卒中分會(huì)主任委員、北京神經(jīng)內(nèi)科學(xué)會(huì)腦小血管病專委會(huì)主任委員
  

• 中華醫(yī)學(xué)會(huì)神經(jīng)病學(xué)分會(huì)康復(fù)學(xué)組委員、中國(guó)醫(yī)師協(xié)會(huì)神經(jīng)內(nèi)科醫(yī)師分會(huì)眩暈學(xué)組委員、中國(guó)康復(fù)醫(yī)學(xué)會(huì)腦功能檢測(cè)與調(diào)控康復(fù)專委會(huì)副主任委員、中國(guó)醫(yī)藥教育學(xué)會(huì)神經(jīng)內(nèi)科分會(huì)第二屆秘書長(zhǎng)兼副主任委員、中國(guó)卒中學(xué)會(huì)理事、北京腦血管病防治協(xié)會(huì)副會(huì)長(zhǎng)
  

• 國(guó)家腦損傷評(píng)價(jià)質(zhì)控中心顱腦損傷評(píng)價(jià)質(zhì)控工作組副組長(zhǎng)、北京市西城區(qū)神經(jīng)內(nèi)科質(zhì)控中心執(zhí)行主任
  

• 主要關(guān)注卒中后腦功能障礙、腦小血管病、藥源性神經(jīng)系統(tǒng)疾病的機(jī)制與診斷治療研究
  

• 近五年共有24篇（一作或通訊一作）文章發(fā)表在SCI收錄的期刊上，被引用次數(shù)189次，篇均被引7.9次，H指數(shù)36，F(xiàn)ield-Weighted Citation Impact 1.21
  

• 牽頭和參與“主動(dòng)健康”國(guó)家重點(diǎn)專項(xiàng)、腦計(jì)劃重大專項(xiàng)、國(guó)自然基金等項(xiàng)目多項(xiàng)

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