浙江
近期，蛋白質(zhì)設(shè)計領(lǐng)域 David Baker 團隊持續(xù)輸出重磅成果 。2025 年 7 月 17 日，華盛頓大學(xué) David Baker 教授及團隊博士后吳可嘉在Science期刊在線發(fā)表了題為
Design of intrinsically disordered region binding proteins的研究論文，開發(fā)了一種靶向 8 個氨基酸以上任意序列的固有無序蛋白片段，高成功率、高結(jié)合親和力、高特異性、低計算資源 (GPU) 需求的通用計算方法，并展示其在蛋白組學(xué)，新生兒疾病及癌癥早篩，細胞內(nèi)定位成像，富集低豐富信 號及相分離調(diào)控蛋白等方面的應(yīng)用潛力。
2025 年 7 月 30 日，華盛頓大學(xué) David Baker 教授及團隊博士后吳可嘉、劉彩璇在Nature上發(fā)表了題為
「Diffusing protein binders to intrinsically disordered proteins」的研究性文章。 該研究通過基于 RFdiffusion 的擴散模型方法，模擬蛋白質(zhì)結(jié)合劑與內(nèi)在無序蛋白的動態(tài)相互作用，實現(xiàn)了僅從序列出發(fā)、不依賴目標構(gòu)象預(yù)設(shè)的高親和力結(jié)合蛋白設(shè)計，為解析 IDPs 功能 及開發(fā)相關(guān)疾病療法提供了通用策略。
2025 年 7 月 24 日，David Baker 課題組劉炳旭等人在Science期刊在線發(fā)表了題為
Design of high-specificity binders for peptide–MHC-I complexes的研究論文， 開發(fā)了一種以生成式人工智能為核心的全新蛋白設(shè)計流程，能在無需已知 TCR 或抗體序列的前提下，生成對目標 pMHC-I 具高度特異性的小型結(jié)合蛋白。
2025 年 9 月 25 日，David Baker 聯(lián)合 Qian Cong（曾為 David Baker 實驗室成員）等人在Science期刊在線發(fā)表了題為
Predicting protein-protein interactions in the human proteome的研究論文， 通過兩項核心技術(shù)創(chuàng)新，攻克人類 PPI 預(yù)測的「信號弱+效率低」困境，鑒定出 17849 個高置信人類 PPI（預(yù)期精度 90%），其中 3631 個為實驗未發(fā)現(xiàn)的新互作，還為這些 PPI 構(gòu)建了 3D 結(jié)構(gòu)模型，為疾病機制研究提供了全新「分子地圖」。
從人類蛋白質(zhì)組互作網(wǎng)絡(luò)預(yù)測到 pMHC 特異性結(jié)合蛋白設(shè)計，從內(nèi)在無序蛋白靶向工具開發(fā)到頂刊連發(fā)的跨越式突破，其團隊始終以 AI 驅(qū)動的創(chuàng)新技術(shù)刷新結(jié)構(gòu)生物學(xué)的研究邊界。
如今，David Baker 團隊再添新績，2025 年 10 月 22 日，在Nature發(fā)表題為
Bottom-up design of Ca2+
channels from defined selectivity filter geometry的研究 （YuLai Liu 一作） ，提出自下而上的鈣離子通道設(shè)計策略，破解了離子通道選擇性過濾器精準構(gòu)建的核心難題。
傳統(tǒng)設(shè)計難以實現(xiàn) Ca2+的精準篩選
天然離子通道是生物信號傳導(dǎo)的關(guān)鍵閥門，而人工設(shè)計的離子通道在化學(xué)生物學(xué)工具開發(fā)、傳感設(shè)備構(gòu)建等領(lǐng)域具有廣闊應(yīng)用前景。
長期以來，離子通道設(shè)計面臨瓶頸，現(xiàn)有方法無法在原子層面精準定位金屬配位殘基，導(dǎo)致設(shè)計的通道缺乏離子選擇性。尤其對于 Ca2+ 通道，其裸離子半徑與 Na? 近乎一致，水合半徑與 Mg2+ 相似，需通過選擇性過濾器中羧基基團的精準空間排布實現(xiàn)特異性結(jié)合，這對設(shè)計方法的精度提出了極高要求。
自下而上的 RFdiffusion 設(shè)計策略
為攻克這一難題，研究團隊以 Ca2+ 通道為研究對象，開發(fā)了基于 RFdiffusion 的自下而上設(shè)計方法，核心流程分為三步：
1. 構(gòu)建篩選過濾器：以 Orai 通道的谷氨酸殘基為模板，系統(tǒng)采樣羧基側(cè)鏈與中心 Ca2+ 的距離和配位幾何結(jié)構(gòu)，通過四重或六重對稱生成多樣化的篩選過濾器構(gòu)型；
2. 生成通道骨架：利用 RFdiffusion 算法將篩選過濾器與孔道出口殘基通過螺旋結(jié)構(gòu)連接，構(gòu)建同源寡聚體孔道襯里，并延伸形成多跨膜螺旋支撐的蛋白質(zhì)骨架；
3. 序列優(yōu)化：通過 ProteinMPNN 進行序列設(shè)計，固定篩選過濾器的谷氨酸/天冬氨酸殘基，約束脂雙層界面殘基的疏水性，避免孔道內(nèi)帶電殘基干擾離子滲透。
圖源：Nature
高選擇性、高穩(wěn)定性的人工 Ca2+通道
設(shè)計的四聚體（CalC4 系列）和六聚體（CalC6 系列）通道蛋白能組裝成均一的孔道結(jié)構(gòu)，圓二色譜顯示其具有典型的 α-螺旋結(jié)構(gòu)，且在 95℃ 下仍保持穩(wěn)定；精準的 Ca2+ 選擇性：膜片鉗實驗證實，CalC4_24 和 CalC6_3 兩款通道對 Ca2+ 的電導(dǎo)性顯著高于 Na+ 及其他二價離子，離子選擇性符合天然 Ca2+ 通道的特征（Ca2+>Sr2+>Mg2+），且能被 La3+ 特異性阻斷；冷凍電鏡解析顯示，六聚體通道 CalC6_3 的實際結(jié)構(gòu)與設(shè)計模型幾乎一致，單體和復(fù)合物的骨架均方根偏差分別僅為 1.04 ? 和 1.26 ?；將 CalC6_3 的谷氨酸殘基突變?yōu)榱涟彼岷?，?Ca2+ 電導(dǎo)性降至陰性對照水平，證實篩選過濾器的羧基基團是離子選擇性的關(guān)鍵。
圖源：Nature
該研究的突破開辟了離子通道工程的全新路徑?；A(chǔ)研究層面，為驗證「篩選器幾何結(jié)構(gòu)決定離子選擇性」的假說提供了直接實驗工具，可系統(tǒng)探究孔道結(jié)構(gòu)與電導(dǎo)特性的關(guān)聯(lián)；應(yīng)用層面，設(shè)計的 Ca2+ 通道因結(jié)構(gòu)簡單、模塊化強且與天然蛋白無序列同源性，有望開發(fā)為新型生物正交工具，用于調(diào)控細胞內(nèi)鈣信號通路。此外，該自下而上的設(shè)計策略還可拓展至其他離子通道的定制化開發(fā)，為傳感技術(shù)、疾病治療等領(lǐng)域提供創(chuàng)新載體。
參考文獻
Yulai Liu, Connor Weidle, Ljubica Mihaljevi?, et al. Bottom-up design of Ca2+ channels from defined selectivity filter geometry. Nature, 2025. doi:10.1038/s41586-025-09646-z
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