透明細(xì)胞腎細(xì)胞癌（ ccRCC ）作為最常見的腎癌亞型，其最典型的病理特征便是細(xì)胞內(nèi)大量糖原和脂滴的異常積聚。這種現(xiàn)象早在數(shù)十年前就被病理學(xué)家所發(fā)現(xiàn)，然而這兩種看似獨(dú)立的能量儲(chǔ)存物質(zhì)之間是否存在直接的空間與功能聯(lián)系，其背后的分子機(jī)制及其在腫瘤進(jìn)展中的生物學(xué)意義，長期以來始終是未解之謎。

河南省醫(yī)學(xué)科學(xué)院李紅樂教授、 河南省腫瘤醫(yī)院王浩博士 、天津大學(xué)陳瑞冰教授 與天津醫(yī)科大學(xué)第二醫(yī)院王勇主任 團(tuán)隊(duì)合作在Cell Reports發(fā)表 題為：STBD1 mediates the crosstalkbetween glycogen and lipid droplets in clear cell renal cell carcinoma的 研究 成果 ，系統(tǒng)性地揭示了連接糖原與脂滴代謝的關(guān)鍵橋梁分子STBD1及其在ccRCC發(fā)生發(fā)展中的核心作用。該研究首先通過對50對ccRCC腫瘤與正常腎組織的深度蛋白質(zhì)組學(xué)分析，發(fā)現(xiàn)糖原代謝通路和脂滴相關(guān)通路在腫瘤組織中同步顯著激活。這一發(fā)現(xiàn)從分子層面印證了 ccRCC 獨(dú)特的代謝重構(gòu)特征。

為了深入探索脂滴的蛋白質(zhì)組成及其功能調(diào)控網(wǎng)絡(luò)，研究團(tuán)隊(duì)創(chuàng)新性地構(gòu) 建了基于HILPDA- TurbolD 的鄰近標(biāo)記系統(tǒng)，實(shí)現(xiàn)了活細(xì)胞內(nèi)脂滴表面蛋白質(zhì)組的原位捕獲與鑒定。通過這一先進(jìn)技術(shù)，研究人員意外地發(fā)現(xiàn)已知的糖原結(jié)合蛋白STBD1是一個(gè)未被認(rèn)識(shí)的脂滴相關(guān)蛋白。進(jìn)一步的驗(yàn)證實(shí)驗(yàn)確認(rèn)了STBD1在多種 ccRCC 細(xì)胞系中與脂滴存在明確共定位。

在機(jī)制探索層面，研究團(tuán)隊(duì)揭示了STBD1靶向脂滴的精確分子機(jī)制。他們發(fā)現(xiàn)STBD1的N端含有一個(gè)保守的豆蔻酰化修飾位點(diǎn)，通過代謝標(biāo)記、點(diǎn)擊化學(xué)和突變體驗(yàn)證等一系列實(shí)驗(yàn)，證實(shí)了豆蔻酰化修飾是STBD1錨定至脂滴表面的關(guān)鍵信號(hào)。更有趣的是，STBD1通過其C端的碳水化合物結(jié)合結(jié)構(gòu)域與糖原顆粒結(jié)合，從而在細(xì)胞內(nèi)構(gòu)建了連接糖原與脂滴的物理橋梁，促進(jìn)了兩者之間的空間接近和功能耦合。一方面，STBD1的缺失導(dǎo)致脂滴數(shù)量顯著減少，同時(shí)伴隨著甘油三酯和膽固醇含量的下降，表明其參與調(diào)控脂滴的生物合成過程。另一方面，STBD1作為已知的糖噬受體，也被發(fā)現(xiàn)參與脂噬過程的調(diào)控 ，而這一過程依賴于 STBD1的LC3相互作用區(qū)域(LIR)與ATG8家族蛋白的結(jié)合能力 。進(jìn)一步通過整合蛋白質(zhì)組學(xué)和脂質(zhì)組學(xué)分析，全面描繪了STBD1調(diào)控的代謝網(wǎng)絡(luò)。結(jié)果顯示，STBD1缺失引起自噬相關(guān)蛋白和脂質(zhì)代謝酶的廣泛下調(diào)，同時(shí)導(dǎo)致脂質(zhì)組成發(fā)生顯著改變，特別是多不飽和脂肪酸磷脂含量的增加。

此外，該 研究發(fā)現(xiàn)了靶向STBD1-脂滴軸的治療潛力。STBD1敲低細(xì)胞表現(xiàn)出對鐵死亡誘導(dǎo)劑RSL3的高度敏感性，伴隨著脂質(zhì)過氧化水平的顯著升高。在功能上，STBD1缺失顯著抑制了腫瘤細(xì)胞的增殖、侵襲能力，而補(bǔ)充油酸僅能部分挽救這種表型。在動(dòng)物模型中，STBD1敲低顯著抑制了腫瘤生長，而RSL3處理則進(jìn)一步增強(qiáng)了這種抑制效果。重要的是，野生型STBD1而非豆蔻酰化缺陷突變體能夠有效逆轉(zhuǎn)這些表型，證實(shí)了STBD1-脂滴相互作用在腫瘤進(jìn)展中的關(guān)鍵作用。

這項(xiàng)研究不僅揭示了STBD1作為橋梁分子連接糖原和脂滴代謝的全新功能，建立了"糖噬-脂噬協(xié)同調(diào)控"的代謝新模式，還為理解腫瘤細(xì)胞如何協(xié)調(diào)不同能量儲(chǔ)存物質(zhì)以適應(yīng)微環(huán)境壓力提供了全新視角。從轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)角度看，STBD1介導(dǎo)的代謝軸可能成為 ccRCC 治療的潛在靶點(diǎn)，特別是與鐵死亡誘導(dǎo)劑聯(lián)用的治療策略，為開發(fā)新的代謝靶向療法提供了理論基礎(chǔ)。

原文鏈接：https://www.cell.com/cell-reports/fulltext/S2211-1247(25)01200-8

制版人：十一

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