近日，中山大學(xué)第八附屬醫(yī)院張慧東教授團(tuán)隊(duì)在國(guó)際生物學(xué)頂尖科學(xué)期刊Autophagy發(fā)表題為Lnc-HZ14 promotes LLPS-mediated SPHK1aggrephagydegradation to suppress trophoblast cell proliferation inunexplained recurrent miscarriage原創(chuàng)性研究成果，揭示了lnc-HZ14調(diào)控液-液相分離（ Liquid-liquid phase separation ， LLPS ）和SQSTM1/P62介導(dǎo)的SPHK1的聚集體自噬降解在不明原因復(fù)發(fā)性流產(chǎn)中的調(diào)控作用，以及揭示了不明原因復(fù)發(fā)性流產(chǎn)的新發(fā)病機(jī)制和生物學(xué)機(jī)制，并為治療流產(chǎn)提供了潛在新靶點(diǎn)。

我們的前期研究發(fā)現(xiàn)，在不明原因復(fù)發(fā)性流產(chǎn)胎盤(pán)絨毛膜組織中高表達(dá)的新 lnc-HZ14 通過(guò) ZBP1/NLRP3 軸調(diào)控滋養(yǎng)層細(xì)胞焦亡（ J. Hazard. Mater. , 2023, 455, 131543 ）。在本研究中，我們繼續(xù)采用不明原因復(fù)發(fā)性流產(chǎn)患者與選擇自愿流產(chǎn)健康對(duì)照組的絨毛膜組織、滋養(yǎng)層細(xì)胞以及流產(chǎn)小鼠模型，發(fā)現(xiàn) lnc-HZ14 可特異性下調(diào)鞘氨醇激酶 1 （ SPHK1 ）蛋白 水平而抑制滋養(yǎng)層細(xì)胞增殖。機(jī)制上， lnc-HZ14 上調(diào)自噬受體 SQSTM1/p62 ，增強(qiáng)其與多泛素修飾的 SPHK1 間蛋白互作，激活 液 - 液相分離 ， 形成 SQSTM1-SPHK1 液滴小體，并促進(jìn) SPHK1 聚集體的自噬降解。同時(shí)， lnc-HZ14 還激活 ETV4 介導(dǎo)的 ATG101 和 GADD34 轉(zhuǎn)錄促進(jìn)自噬通量，從而加速 SPHK1 自噬途徑降解，最終抑制滋養(yǎng)層細(xì)胞增殖，與不明病因流產(chǎn)的發(fā)生密切相關(guān)。此外，采用 SPHK1 激動(dòng)劑 PMA 可上調(diào) SPHK1 ，可恢復(fù)小鼠胎盤(pán)細(xì)胞增殖并降低流產(chǎn)率，為流產(chǎn)治療提供了潛在的新靶點(diǎn)。

本研究首次揭示了液 - 液相分離和聚集體自噬在人類(lèi)滋養(yǎng)層細(xì)胞功能障礙及不明原因復(fù)發(fā)性流產(chǎn)中的調(diào)控作用，發(fā)現(xiàn)了 lnc-HZ14 的新型表觀遺傳調(diào)控作用和機(jī)制，并為流產(chǎn)治療提供了潛在的新靶點(diǎn)。

貴州省人民醫(yī)院 / 中山大學(xué)附屬第八醫(yī)院王容 和 中山大學(xué)附屬第八醫(yī)院的孫義為該論文的共同第一作者，張慧東教授為該論文的唯一通訊作者。

文章鏈接：http://dx.doi.org/10.1080/15548627.2025.2574963

張慧東，中山大學(xué)研究員，博士生導(dǎo)師。圍繞 “ 環(huán)境和女性生殖健康 ” 主題，長(zhǎng)期探索環(huán)境因素引發(fā)不明病因流產(chǎn)的新途徑和新機(jī)制，并探索相應(yīng)的干預(yù)措施，近 3 年在 Nat Commun (2025) 、 Adv Sci (2025a, 2025b, 2025c, 2024) 、 Autophagy (2025, 2024)、 Cell Res (2 024) 等國(guó)內(nèi)外雜志上發(fā)表論文 27 篇。團(tuán)隊(duì)招收碩士、博士研究生（含直博、連讀、聯(lián)培），并提供教授前（博后）和博士前（科研助理）培訓(xùn)崗位。

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