人體內(nèi)水分約占體重的 70% ，維持精準(zhǔn)的水鹽平衡對(duì)生命健康至關(guān)重要。作為調(diào)控水鹽平衡的“核心開(kāi)關(guān)”，血管加壓素V2受體（ Vasopressin 2 receptor,V2R）不僅掌管著水分的重吸收，更是治療低鈉血癥、尿崩癥和心衰水腫等疾病的重要藥物靶點(diǎn)。然而，目前臨床使用的 V2R 拮抗類藥物存在明顯局限：托伐普坦?jié)摬馗味拘燥L(fēng)險(xiǎn)，考尼伐普坦則因同時(shí)作用于該家族其他亞型 V1aR 而缺乏精準(zhǔn)靶向性。

在前期成功揭示內(nèi)源性多肽精氨酸加壓素（ AVP ）識(shí)別并激活 V2R 機(jī)制的基礎(chǔ)上（ Cell Research ， 2021 ），近日，臨港實(shí)驗(yàn)室蔣軼團(tuán)隊(duì)聯(lián)合徐州醫(yī)科大學(xué)郭棟團(tuán)隊(duì)和中國(guó)科學(xué)院上海藥物研究所徐華強(qiáng)團(tuán)隊(duì)，共同解析了 V2R 分別與兩種臨床拮抗藥物——托伐普坦和考尼伐坦結(jié)合的高分辨率冷凍電鏡結(jié)構(gòu)（圖1）。該研究揭示了V2R識(shí)別拮抗劑的精細(xì)分子機(jī)制，為開(kāi)發(fā)新一代靶向V2R的藥物奠定了關(guān)鍵結(jié)構(gòu)基礎(chǔ)，該研究成果于 2025 年 11 月 4 日發(fā)表于 Nature Communications 雜志 ，題為：

Structural insights into

antagonist

recognition by the vasopressin V2 receptor

圖 1. V2R 與托伐普坦及考尼伐坦結(jié)合的冷凍電鏡結(jié)構(gòu)

研究發(fā)現(xiàn)，托伐普坦和考尼伐坦在 V2R 的正構(gòu)結(jié)合口袋中呈現(xiàn)出截然不同的結(jié)合模式。托伐普坦以“深度插入”的方式占據(jù)口袋，其苯并氮?基團(tuán)（ A 區(qū)）和甲基苯基基團(tuán)（ B 區(qū)）與 V2R 的 TM3 、 TM5 和 TM6 等區(qū)域的疏水殘基形成穩(wěn)定相互作用，同時(shí)通過(guò)氫鍵進(jìn)一步增強(qiáng)結(jié)合穩(wěn)定性（圖2）。

圖 2. 托伐普坦與 V2R 的識(shí)別機(jī)制

與托伐普坦不同的是，考尼伐普坦以“淺層結(jié)合”的方式存在于 V2R 口袋中。其苯并咪唑并氮?基團(tuán)（ A 區(qū)）靠近托伐普坦的對(duì)應(yīng)區(qū)域，但苯環(huán)（ B 區(qū)）和聯(lián)苯（ C 區(qū)）則朝向細(xì)胞外環(huán) 1 （ ECL1 ），且聯(lián)苯基團(tuán)與 ECL1 的 F105 殘基形成 π-π 相互作用，這一獨(dú)特作用對(duì)考尼伐坦的活性至關(guān)重要（圖3）。

圖 3. 考尼伐普坦與 V2R 的識(shí)別機(jī)制

研究團(tuán)隊(duì) 進(jìn)一步 發(fā)現(xiàn)了一種依賴 TM7 螺旋構(gòu)象的 V2R 拮抗機(jī)制 。在活性狀態(tài)下，血管加壓素（ Vasopressin, AVP ）與 V2R 結(jié)合會(huì)導(dǎo)致 TM7 特定區(qū)域螺旋結(jié)構(gòu)扭曲，從而激活受體；而拮抗劑結(jié)合后，可通過(guò)占據(jù)正構(gòu)結(jié)合口袋，空間上阻礙 AVP 與 TM7 關(guān)鍵區(qū)域的相互作用，維持 TM7 螺旋的連續(xù)性，阻止其發(fā)生激活所需的構(gòu)象變化，進(jìn)而抑制受體激活（圖4）。這一發(fā)現(xiàn)為深入理解 GPCR 家族的功能多樣性提供了新視角。

圖 4. 非活性托伐普坦 -V2R 與活性 AVP-V2R 復(fù)合物的結(jié)構(gòu)對(duì)比

該研究成果不僅深化了我們對(duì)人體水鹽平衡調(diào)控機(jī)制的理解，更為設(shè)計(jì)更安全、高效、高選擇性的新一代V2R拮抗劑奠定了關(guān)鍵結(jié)構(gòu)基礎(chǔ)，有望突破現(xiàn)有藥物研發(fā)瓶頸，最終為水鹽平衡紊亂類疾病提供更優(yōu)的治療方案。

臨港實(shí)驗(yàn)室蔣軼研究員、徐州醫(yī)科大學(xué)郭棟教授和中國(guó)科學(xué)院上海藥物研究所徐華強(qiáng)研究員為該研究的共同通訊作者，臨港實(shí)驗(yàn)室 與上?？萍即髮W(xué)聯(lián)合培養(yǎng)博士生章天煒 、徐州醫(yī)科大學(xué)劉 宏麗副教授 和中國(guó)科學(xué)院上海藥物研究所 游寵昭 博士 為 該論文的 共同第一作者

全文鏈接：https://doi.org/10.1038/s41467-025-64735-x

制版人： 十一

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