2025年11月5日，上?？萍即髮W(xué)iHuman研究所徐菲教授團(tuán)隊(duì)聯(lián)合比利時(shí)布魯塞爾自由大學(xué)Steven Ballet教授團(tuán)隊(duì)，在Protein & Cell發(fā)表了題為Molecular Recognition at the Opioid-modulating Neuropeptide FF Receptor 1的研究論文。該研究首次利用冷凍電鏡技術(shù)解析了神經(jīng)肽FF受體1（NPFFR1）與兩類內(nèi)源性多肽配體NPFF、RFRP-3分別結(jié)合的Gi蛋白復(fù)合物高分辨率結(jié)構(gòu)，闡明了配體識(shí)別、亞型選擇性及受體激活的分子機(jī)制，為開發(fā)克服阿片類藥物耐受和依賴的新型鎮(zhèn)痛藥物提供了關(guān)鍵結(jié)構(gòu)基礎(chǔ)。

阿片類藥物是臨床上治療中重度疼痛的核心藥物，但長(zhǎng)期使用會(huì)引發(fā)耐受、依賴和戒斷反應(yīng)等嚴(yán)重副作用，同時(shí)濫用問題已成為全球公共衛(wèi)生危機(jī)。尋找能增強(qiáng)阿片類鎮(zhèn)痛效果、同時(shí)減輕副作用的靶點(diǎn)，是鎮(zhèn)痛藥物研發(fā)的重要方向。

神經(jīng)肽FF（NPFF）系統(tǒng)作為重要的阿片調(diào)節(jié)系統(tǒng)，其家族成員包括NPFFR1和NPFFR2兩個(gè)G蛋白偶聯(lián)受體（GPCR），以及NPFF、RFRP-3等內(nèi)源性神經(jīng)肽配體。研究證實(shí)，這兩個(gè)受體在疼痛調(diào)節(jié)中發(fā)揮相反作用：NPFFR1作為“抗阿片調(diào)節(jié)劑”，會(huì)削弱阿片類藥物的鎮(zhèn)痛效果并加劇耐受；而NPFFR2則具有增強(qiáng)阿片鎮(zhèn)痛、緩解耐受的作用。單獨(dú)阻斷NPFFR1可顯著改善阿片類藥物的鎮(zhèn)痛耐受性和依賴性，同時(shí)增強(qiáng)鎮(zhèn)痛效果、減輕戒斷癥狀，使其成為極具潛力的鎮(zhèn)痛藥物靶點(diǎn)。然而，由于缺乏NPFFR1的高分辨率結(jié)構(gòu)信息，配體識(shí)別機(jī)制以及NPFFR1與NPFFR2亞型選擇性的結(jié)構(gòu)基礎(chǔ)尚不明確，嚴(yán)重阻礙了高選擇性NPFFR1配體的開發(fā)，限制了其在相關(guān)疾病治療中的轉(zhuǎn)化應(yīng)用。

研究團(tuán)隊(duì)通過冷凍電鏡技術(shù)，成功解析了NPFF-NPFFR1-Gi和RFRP-3-NPFFR1-Gi兩個(gè)復(fù)合物的高分辨率結(jié)構(gòu)。結(jié)合功能實(shí)驗(yàn)和分子動(dòng)力學(xué)模擬，團(tuán)隊(duì)提出了類似阿片受體的配體“message-address”雙段識(shí)別模式以及RFRP-3配體高親和力的結(jié)構(gòu)基礎(chǔ)，并揭示了受體亞型選擇性的關(guān)鍵殘基。

此外，基于上述結(jié)構(gòu)發(fā)現(xiàn)，研究團(tuán)隊(duì)提出了針對(duì)性的NPFFR1選擇性配體改造策略，例如延長(zhǎng)配體N端，增強(qiáng)與受體ECL2的特異性相互作用，以提升結(jié)合穩(wěn)定性；將N端纈氨酸替換為極性殘基與NPFFR1形成氫鍵，同時(shí)避免與NPFFR2產(chǎn)生空間沖突等。這些改造策略為開發(fā)高選擇性NPFFR1拮抗劑或激動(dòng)劑提供了精確藍(lán)圖，此類新型配體有望與阿片類藥物聯(lián)合使用，在增強(qiáng)鎮(zhèn)痛效果的同時(shí)，有效解決耐受和依賴問題，為臨床疼痛治療帶來(lái)新的突破。此外，該研究揭示的RF酰胺肽家族受體的通用識(shí)別模式，也為其他相關(guān)GPCR的藥物研發(fā)提供了重要參考。

上?？萍即髮W(xué)iHuman研究所2022級(jí)研究生娜曼、高級(jí)工程師岳洋，為該論文共同第一作者；上?？萍即髮W(xué)iHuman研究所高級(jí)工程師岳洋和上海科技大學(xué)iHuman研究所、生命學(xué)院常任正教授徐菲為共同通訊作者。上海科技大學(xué)為第一完成單位。

原文鏈接：https://doi.org/10.1093/procel/pwaf090

制版人： 十一

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