10月28日，國(guó)科大杭州高等研究院的張夏衡團(tuán)隊(duì)在nature上發(fā)表了重磅文章《Direct deaminative functionalization with N-nitroamines（N-硝基胺介導(dǎo)直接脫氨官能團(tuán)化）》。

字越少事越大，一句話說(shuō)，他們的研究成果把傳統(tǒng)的兜圈子工藝，優(yōu)化成了簡(jiǎn)單、安全又優(yōu)雅的新技術(shù)。

很多業(yè)內(nèi)人士認(rèn)為，它不僅可能改寫大學(xué)教科書，甚至未來(lái)有機(jī)會(huì)沖擊諾貝爾獎(jiǎng)，文章的審稿人之一，制藥巨頭輝瑞的高級(jí)研發(fā)總監(jiān) Scott Bagley 稱其為“真正的杰作”。

到底是什么樣的研究能獲得這么高的評(píng)價(jià)？這項(xiàng)新成果又會(huì)怎樣改變我們的生活？

研究出了啥？

一切都要從芳香胺說(shuō)起。

芳香胺是一大類有機(jī)化合物，它們來(lái)源廣泛，用途多樣，幾乎滲透在我們生活的每一個(gè)角落——從醫(yī)藥分子的合成，到染料、農(nóng)藥、橡膠助劑，再到功能材料與電子工業(yè)，它們是農(nóng)業(yè)、醫(yī)學(xué)、乃至整個(gè)化學(xué)工業(yè)的基石。

十九世紀(jì)末，芳香胺就有了工業(yè)化應(yīng)用，但直到最近，芳香胺的加工工藝都沒多大進(jìn)展——危險(xiǎn)又昂貴，繁瑣又低效，還會(huì)生成有爆炸風(fēng)險(xiǎn)的中間產(chǎn)物和大量含重金屬的廢液。

奠定芳香胺工業(yè)基礎(chǔ)的德國(guó)化學(xué)家彼得·格里斯 （Peter Griess）

在過(guò)去140年里，有機(jī)化學(xué)家們一直在試圖馴服這匹野馬，希望找到一條安全又高效的道路?，F(xiàn)在，張夏衡團(tuán)隊(duì)終于找到了合適的韁繩，以一種既溫和又精準(zhǔn)的方式，穩(wěn)穩(wěn)地駕馭住了它。

氨基之所以難以處理，是因?yàn)樗浅！皯小?/strong>，喜歡賴在芳環(huán)上，不按科學(xué)家的想法和目的分子替換。為了請(qǐng)走這位懶漢，必須狠狠地踹它的屁股，使氨基進(jìn)入活化狀態(tài)。

140年來(lái)，常用的方法是把胺根活化成重氮鹽，這是一種非常不穩(wěn)定的狀態(tài)，像嘶嘶漏氣的煤氣罐。

在分解時(shí)，重氮鹽會(huì)釋放出氮?dú)夂痛罅磕芰?，一旦反?yīng)速度過(guò)快，就會(huì)爆炸。過(guò)去，在新藥或者材料開發(fā)中，每次把氨基轉(zhuǎn)化成其他基團(tuán)，都像是背著煤氣罐賽跑。

張夏衡團(tuán)隊(duì)走了另一條路，他們將胺根活化為了N-硝基胺。比起重氮鹽，這種活化態(tài)要溫和得多，顯著改善了安全性，同時(shí)，它也具備有足夠活性，很容易進(jìn)行后續(xù)反應(yīng)。

N-硝基胺介導(dǎo)的直接脫氨官能化的反應(yīng)機(jī)理

反應(yīng)從最普通的胺開始。吡啶胺在硝酸作用下經(jīng)加熱脫水，氨基（–NH?）被轉(zhuǎn)化為一個(gè)特殊的中間體——N-硝基胺。這一步的意義是對(duì)惰性的芳香胺進(jìn)行初步活化。

第二步，在適當(dāng)體系中，N-硝基胺會(huì)發(fā)生質(zhì)子遷移，進(jìn)行數(shù)次互變異構(gòu)化（tautomerization），也就是原子數(shù)量和種類沒變而位置發(fā)生變化的過(guò)程。這種分子內(nèi)換位使得結(jié)構(gòu)能量更有利于后續(xù)的反應(yīng)，也為脫氨做好準(zhǔn)備。

第三步是活化和進(jìn)一步脫水。在質(zhì)子（H?）或促進(jìn)劑（如 DMAP、SOCl?）的作用下，中間體進(jìn)一步脫去水分子，到達(dá)一種高度活化的芳香環(huán)狀態(tài)。此時(shí)，分子上形成一個(gè)帶有離去基團(tuán) N=O=O 的片段，也就是后面會(huì)被排出的一氧化二氮（N?O）來(lái)源。

第四步是脫氨并生成新化學(xué)鍵。當(dāng)氯離子（Cl?）進(jìn)攻芳環(huán)時(shí)，N=O=O 片段脫離并釋放出 N?O，同時(shí)氯原子進(jìn)入芳環(huán)，與碳原子直接成鍵。最終得到目標(biāo)產(chǎn)物——氯代吡啶。

比起在大學(xué)課本中上百年的傳統(tǒng)方法，這種方法可以說(shuō)是優(yōu)雅又高效。

這個(gè)成果如何改變工業(yè)生產(chǎn)？

僅僅是改善了安全性，這項(xiàng)研究成果還沒有那么亮眼。事實(shí)上，這種方法不僅安全，還可以兼容更多的反應(yīng)物，甚至將反應(yīng)的效率推向了一個(gè)新的高度。

問題還是出在重氮鹽上。因?yàn)橹氐}的暴脾氣，如果直接用熱分解的方法來(lái)釋放氮?dú)?，反?yīng)很可能會(huì)失控，因此，銅離子成為了高壓鍋的壓力閥，負(fù)擔(dān)起了使反應(yīng)緩和的重要作用。

在反應(yīng)體系中，銅離子會(huì)通過(guò)巧妙的電子轉(zhuǎn)移來(lái)穩(wěn)定反應(yīng)過(guò)程。首先亞銅離子會(huì)給重氮鹽一個(gè)電子，使重氮鹽穩(wěn)定下來(lái)，以更溫和的方式釋放氮?dú)?，進(jìn)入一個(gè)穩(wěn)定的中間體形態(tài)。接著，銅離子再把自己攜帶的目標(biāo)原子傳遞給芳香環(huán)，完成氨基的替換。

相比之下，N-硝基胺不需要額外的金屬試劑，簡(jiǎn)單的反應(yīng)就能完成官能團(tuán)替換，不僅更安全，反應(yīng)也更干凈，更高效。

著名的銅離子參與的可控脫氨

而且，張夏衡團(tuán)隊(duì)還發(fā)現(xiàn)這種方法幾乎不受氨基在芳環(huán)上位置的影響，這一下擴(kuò)大了反應(yīng)物的選擇范圍。因?yàn)樵趥鹘y(tǒng)方法中，情況可遠(yuǎn)沒這么理想。

重氮鹽的反應(yīng)活性會(huì)受到分子周圍取代基的強(qiáng)烈影響：給電子基（如–OH、–OCH?等）會(huì)讓反應(yīng)太快，不好控制；而電子吸基（如–NO?、–CF?）又會(huì)讓反應(yīng)難以進(jìn)行。

張夏衡團(tuán)隊(duì)的方法，還兼容更多的目標(biāo)原子。除了剛才展示的氯原子，他們還測(cè)試了氟、溴等其他鹵素；以及氧、硫等雜原子鍵；還有各種碳-碳鍵，這幾乎覆蓋了化工應(yīng)用上的所有化學(xué)鍵類型。

化工反應(yīng)釜 ｜ wikipedia

在應(yīng)用上，張夏衡團(tuán)隊(duì)繼續(xù)向前一步：他們的反應(yīng)可以一鍋到底——傳統(tǒng)方法因?yàn)橐肓算~離子，會(huì)妨礙后續(xù)反應(yīng)，因此在獲得產(chǎn)物后，需要純化才能繼續(xù)進(jìn)行下一種反應(yīng)，而張夏衡團(tuán)隊(duì)的體系足夠溫和以及干凈，完成反應(yīng)后無(wú)需純化，可以直接在反應(yīng)釜中繼續(xù)投料，進(jìn)行下一步反應(yīng)。在實(shí)驗(yàn)中，他們成功完成了公斤級(jí)的反應(yīng)實(shí)驗(yàn)，這意味著該方法已經(jīng)逼近真實(shí)工業(yè)生產(chǎn)的規(guī)模。

更穩(wěn)定的體系、更廣的底物、更高的效率，這種方法是對(duì)當(dāng)下工業(yè)合成的一次振奮人心的全面改進(jìn)。

我們的生活會(huì)有什么改變？

脫氨反應(yīng)在當(dāng)下的化工生產(chǎn)的應(yīng)用幾乎無(wú)處不在，它是許多核心反應(yīng)的基礎(chǔ)。改進(jìn)脫氨工藝，何止是利國(guó)利民。

在保障糧食安全的農(nóng)業(yè)領(lǐng)域，目前最常用的農(nóng)藥除草劑之一——2，4-D（2,4-二氯苯氧乙酸）的合成過(guò)程，需要進(jìn)行關(guān)鍵的芳香胺的脫氨氯化反應(yīng)。這一環(huán)節(jié)傳統(tǒng)上依賴重氮鹽和銅鹽催化，不僅危險(xiǎn)，還會(huì)產(chǎn)生大量含重金屬的廢液。如果采用新方法，在不需銅離子的溫和條件下完成反應(yīng)，對(duì)于這種年生產(chǎn)量以萬(wàn)噸計(jì)的農(nóng)藥，每減少一步金屬催化，就可以減少巨額成本，顯著降低污染排放。

2,4-D 的一種常見商品化衍生物

在醫(yī)藥領(lǐng)域這項(xiàng)成果的影響就更大了。

對(duì)于結(jié)構(gòu)復(fù)雜，富含芳香胺結(jié)構(gòu)的抗癌藥物，張夏衡團(tuán)隊(duì)的脫氨方法無(wú)異于久旱甘霖?？拱┧幬锛谆撬嵋榴R替尼（Imatinib Mesylate）是瑞士諾華制藥生產(chǎn)的原研藥，也是電影《我不是藥神》中貴到讓人心碎的救命藥，自2001年被引入中國(guó)至今，其價(jià)格一直是23500元每盒，一般家庭很難負(fù)擔(dān)得起。

伊馬替尼生產(chǎn)工藝中，需要多次重氮化替換反應(yīng)，是整個(gè)路線中最費(fèi)工的環(huán)節(jié)，如果優(yōu)化反應(yīng)，生產(chǎn)成本和效率可以明顯降低，藥品的價(jià)格就可能被打下來(lái)，無(wú)數(shù)家庭可以得到拯救。

而且，這種反應(yīng)的潛力絕不止于此，在藥品的研發(fā)與迭代階段，憑借直接脫氨不挑反應(yīng)物種類和位置的特性，藥企可以直接在成藥母體上進(jìn)行快速替換、評(píng)估藥效，縮短優(yōu)化周期。原來(lái)需要幾個(gè)月合成一批候選物，現(xiàn)在可能只需要幾天，原來(lái)幾年才能迭代一次的制藥周期現(xiàn)在可能會(huì)大大縮短。當(dāng)藥物合成的效率更高，可能就有更多的生命被及時(shí)挽救。

在材料領(lǐng)域，也有許多方向?qū)倪@一反應(yīng)中獲益。比如你現(xiàn)在盯著的手機(jī)，就可能因?yàn)檫@個(gè)反應(yīng)變得更便宜更好用。幾乎所有手機(jī)、電腦主板和芯片的封裝樹脂都離不開芳香胺固化劑，這種新的脫氨反應(yīng)不僅能顯著降低生產(chǎn)成本，還能得到更耐熱、更高效、更輕質(zhì)的電路材料。在未來(lái)，電腦、手機(jī)、汽車，乃至航天設(shè)備都可能因?yàn)檫@個(gè)反應(yīng)而壽命更長(zhǎng)、性能更好、能耗更低。

又一次站在巨人的肩膀上

其實(shí)N-硝基胺并非被張夏衡團(tuán)隊(duì)首次發(fā)現(xiàn)，早在1893年，這種中間體就已經(jīng)被發(fā)現(xiàn)，但之后百余年都無(wú)人深究其反應(yīng)潛力。更耐人尋味的是，N-硝胺這一結(jié)構(gòu)也出現(xiàn)在一些著名的高能材料中（如旋風(fēng)炸藥黑索金），或許正因?yàn)檫@種離爆炸不遠(yuǎn)的危險(xiǎn)聯(lián)想，讓后來(lái)者更趨于回避這條路線。

張夏衡謙虛地指出：“靈感有時(shí)不是設(shè)計(jì)出來(lái)的，而是‘撞’出來(lái)的。我們很幸運(yùn)，站在了前人的肩膀上，看到了他們沒看到的方向?！?/p>

有的人說(shuō)張夏衡團(tuán)隊(duì)做出的東西太簡(jiǎn)單，不值一提，但他們的貢獻(xiàn)在于把這條路線的潛力真正展示出來(lái)。

即便是重要結(jié)果真的出現(xiàn)在我們面前，也需要認(rèn)真思考，細(xì)致求證，以及后續(xù)鍥而不舍的研究，否則，就算好運(yùn)降臨，也只會(huì)再次沉沒于歷史的長(zhǎng)河里。

參考文獻(xiàn)

[1] https://www.zhihu.com/question/1967282093101941035

Tu, G., Xiao, K., Chen, X. et al. Direct deaminative functionalization with N-nitroamines.Nature (2025). [2]https://doi.org/10.1038/s41586-025-09791-5

[3]https://patents.google.com/patent/US9695114B2/

[4]https://www.ossila.com/products/tpd

[5]https://www.nhsa.gov.cn/art/2024/12/22/art_14_15203.html

[6]https://it.hangzhou.com.cn/jrjd/yjnews/content/2025-10/28/content_9111670.html

作者：李小雅