視網膜新生血管疾?。ㄈ?早產兒視網膜病變（ Retinopathy of Prematurity, ROP ）、增殖性糖尿病視網膜病變（ P roliferative D iabetic R etinopathy , PDR ）、濕性年齡相關性黃斑變性（ wet Age-Related Macular Degeneration, wAMD ）是全球范圍內導致視力損害的主要血管性疾病【1-3】。這類疾病具有共同的病理特征：血 - 視網膜屏障破壞、血管滲漏、炎癥反應及病理性新生血管形成【4-6】。 其中，缺氧是推動視網膜新生血管形成的關鍵因素【7】。而缺氧條件下糖酵解增強可導致乳酸堆積。曾一度被認為只是能量代謝副產品的乳酸，已逐漸成為重塑能量代謝的關鍵角色【8-10】。

侯勝平 團隊在前期研究中系統(tǒng)揭示了 缺氧誘導的乳酸及其介導的非組蛋白乳酸化（ YY1-Kla ）在促進視網膜新生血管生成中的關鍵作用（ Genome Biol. 2023;24(1):87 ），并進一步證實 YY1 乳酸化可通過調控小膠質細胞炎癥因子分泌，增強細胞遷移與增殖，從而推動自身免疫性葡萄膜炎的發(fā)展（ Adv Sci ( Weinh ). 2024;11(19):e2308031 ）。此外，還發(fā)現內皮細胞中組蛋白 H3K9 的乳酸化修飾通過 VEGF 信號通路顯著促進視網膜新生血管生成，提示阻斷 H3K9la/HDAC2 通路可能為病理性新生血管疾病提供新的治療思路（ Genome Biol. 2024;25(1):165 ）。 另外，還 繪制了 CD4 + T 細胞 分化 的乳酸化修飾圖譜，發(fā)現 Ikzf1 K164 乳酸化修飾影響 T h 17 細胞的 分化，為自身免疫性 致盲眼病 的發(fā)病機制提供了新見解 （ Science Adv . 2023;9(42):eadh4655 ） 。 這些成果共同凸顯了乳酸及其修飾在多種 致盲眼病發(fā)生 中的 關鍵作用 。

近日， 首都醫(yī)科大學 附屬北京同仁醫(yī)院、北京市眼科研究所侯勝平教授 課題組 在Genome Biology發(fā)表題為Lactate-binding protein DNMT3A in HRMECs promotes angiogenesis byupregulating VEGFA throughHIF-1αlactylation的 研究論文 。 精準鑒定 DNMT3A 為乳酸特異性結合蛋白，并系統(tǒng)闡釋其通過 HIF-1α 乳酸化修飾上調 VEGFA ，從而驅動視網膜新生血管形成的分子機制 。

研究采用氧誘導視網膜病變（ O xygen- I nduced R etinopathy , OIR ）小鼠模型，驗證了乳酸水平與視網膜新生血管呈正相關，并證實外源性乳酸可加速 OIR 進程。在細胞層面，團隊將人視網膜微血管內皮細胞（ Human Retinal Microvascular Endothelial Cell, HRMEC ）置于缺氧環(huán)境，深入探索乳酸在內皮細胞中的功能。通過 20K 蛋白芯片篩選，研究鎖定 DNMT3A 為關鍵的乳酸結合蛋白，并發(fā)現其在粘著斑通路中顯著富集，提示其參與細胞與細胞外基質的相互作用機制。進一步機制解析表明， DNMT3A 雖不具備典型乳酸化酶保守基序（如 EXGXXG/GXGGF ）【11】，但可能作為乳酸轉運相關蛋白調控 HRMEC 的血管生成行為。實驗顯示， DNMT3A 通過調節(jié)乳酸鹽誘導的 HIF-1α 乳酸化，控制內皮細胞成血管過程。在體內外模型中， DNMT3A 、 HIF-1α 乳酸化 與 VEGFA 表達水平同步上升，乳酸處理顯著促進血管生成，而抑制乳酸攝取或敲低 DNMT3A 則有效阻遏該過程。

此外， ChIP -qPCR 研究 證實乳酸處理后 HIF-1α 與 VEGFA 啟動子結合增強，同時研究排除了 DNMT3A 通過 HIF-1α 甲基化調控通路的可能性?；罴毎上襁M一步揭示，乳酸可時間依賴性地促進 DNMT3A 入核，且 DNMT3A 水平與細胞內乳酸含量呈正相關。

該研究首次系統(tǒng)描繪了乳酸特異性結合蛋白圖譜，明確了 DNMT3A 在介導乳酸入核及推動 HIF-1α 乳酸化 -VEGFA 信號軸中的核心功能，從而提出以 “ 乳酸 –DNMT3A/HIF-1α 乳酸化 /VEGFA” 通路為靶點的治療策略，為 ROP 、 PDR 、 wAMD 等視網膜新生血管疾病的干預提供了全新思路與潛在靶點。

原文鏈接：https://genomebiology.biomedcentral.com/articles/10.1186/s13059-025-03845-7

侯勝平 團隊目前正在招聘正式編制科研人員（ 具有高質量成果的免疫學專業(yè)博士 或 海外 博士后 優(yōu)先 ）和 博士后各 若干名，應聘者請?zhí)峁﹤€人 CV 等材料。侯勝平 現為首都醫(yī)科大學附屬北京同仁醫(yī)院教授、博士生導師，以通訊或第一作者在 Nature/Science/Cell/JAMA 系列子刊、 PNAS 等發(fā)表 80 余篇 SCI 論文

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參考文獻

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