第一作者：姜遠(yuǎn)洋、張江山、孫東雷

通訊作者：郭碩、薛小松、章煒、楊會(huì)議

通訊單位：內(nèi)蒙古大學(xué)，中科院上海有機(jī)化學(xué)研究所，四川大學(xué)

論文DOI：https://doi.org/10.1021/jacs.5c14406

研究背景

五氟硫基（SF5）作為叔丁基（tBu）和三氟甲基（CF3）的潛在（生物）等排體，長(zhǎng)期以來(lái)備受關(guān)注，這主要?dú)w因于它們具有相似的體積和疏水性。值得注意的是，SF5基團(tuán)展現(xiàn)出顯著增強(qiáng)的吸電子能力，使其在調(diào)控分子的反應(yīng)性與極性方面獨(dú)具優(yōu)勢(shì)，因而在藥物化學(xué)、農(nóng)業(yè)化學(xué)及材料科學(xué)等領(lǐng)域具有廣闊的應(yīng)用前景。

近年來(lái)，內(nèi)蒙古大學(xué)郭碩研究員基于前期氟化學(xué)研究的深厚積累（Nat. Chem.2017, 9, 546; J. Am. Chem. Soc.2018, 140, 12378; Angew. Chem. Int. Ed.2019, 58, 11704 (2015, 54, 4065); Green Chem.2023, 25, 9292 (2024, 26, 4518);ACS Catal.2025, 15, 4198; et al.）對(duì)五氟硫基化學(xué)進(jìn)行深入研究，通過(guò)對(duì)五氟硫氯試劑的合成改造（從低溫萃取到蒸餾，實(shí)現(xiàn)了高濃度SF5Cl的合成），發(fā)表了一系列五氟硫基化學(xué)的相關(guān)工作：包括羰基遷移的1,3-五氟硫基官能團(tuán)化（J. Am. Chem. Soc. 2025, 147, 26124.）；高效一步合成五氟硫基烯丙基產(chǎn)物（Sci. Adv.2025, 11, adw8408）; 綠色合成五氟硫基醇（Nat. Commun.2024, 15, 9705）; 基于對(duì)五氟硫基化學(xué)的深厚興趣，在這些工作中也探究了五氟硫基化合物的潛在實(shí)用價(jià)值，生物活性研究發(fā)現(xiàn)，多數(shù)含五氟硫基化合物在抗腫瘤活性測(cè)試中均表現(xiàn)出良好的抑制效果。

研究?jī)?nèi)容

內(nèi)蒙古大學(xué)郭碩研究員聯(lián)合上海有機(jī)化學(xué)研究所薛小松研究員和四川大學(xué)章煒研究員等人在

Journal of the American Chemical Society

圖1.背景介紹。 圖片來(lái)源：J. Am. Chem. Soc.

作者首先對(duì)五氟硫氯的合成進(jìn)行了優(yōu)化，使用如圖裝置可以獲得最高1.5 M濃度的五氟硫氯，解決了先前濃度較低的問(wèn)題。之后作者對(duì)烯烴的氫化五氟硫基化反應(yīng)條件進(jìn)行優(yōu)化，作者發(fā)現(xiàn)在室溫及365 nm LED光照條件下，以甲苯為溶劑，將非活化烯烴（1a）、SF5Cl（2）、五氟苯硫酚（3a，PFBT）和1-甲基環(huán)己烯（4a）共同反應(yīng)，能以90%的分離收率獲得具有良好化學(xué)選擇性的氫化五氟硫基化產(chǎn)物5a。在不加入PFBT的條件下，僅分離得到原子轉(zhuǎn)移自由基加成（ATRA）產(chǎn)物——氯五氟硫基化副產(chǎn)物5a′，表明PFBT是主要的氫原子供體。溶劑篩選結(jié)果顯示，甲苯是最佳反應(yīng)溶劑，而使用THF或乙腈時(shí)未觀察到產(chǎn)物5a生成。此外，選用二氯甲烷或1,4-二氧六環(huán)作為溶劑會(huì)導(dǎo)致收率下降和化學(xué)選擇性變差。與緩慢滴加SF5Cl溶液相比，快速一次性加入會(huì)顯著提高氯五氟硫基化副產(chǎn)物5a′的生成量。自由基調(diào)控劑4a對(duì)抑制副產(chǎn)物5a′的形成具有關(guān)鍵作用；若不加入4a，5a與5a′會(huì)以接近1:1的比例同時(shí)生成。若換用其他調(diào)控劑，包括二取代烯烴（4b或4c）或五元環(huán)烯烴（4d），也能在一定程度上抑制5a′的生成，但效果均不如最優(yōu)添加劑4a。

圖2.條件優(yōu)化。 圖片來(lái)源：J. Am. Chem. Soc.

在確定最優(yōu)反應(yīng)條件后，作者對(duì)反應(yīng)的底物適用范圍進(jìn)行了系統(tǒng)研究。結(jié)果表明，該氫化五氟硫基化策略具有優(yōu)異的普適性，能夠適用于一系列含有不同電性取代基的非活化末端烯烴以及雜環(huán)化合物，均能以中等至良好的收率高效地轉(zhuǎn)化為相應(yīng)的氫化五氟硫基化產(chǎn)物。

圖3. 底物范圍的考察。 圖片來(lái)源：J. Am. Chem. Soc.

此外，此方法能夠直接用于多種藥物活性分子的后期官能團(tuán)化，這充分證明了其在復(fù)雜分子修飾中所具有的巨大潛力和實(shí)用價(jià)值。該策略的適用性進(jìn)一步拓展至活化烯烴領(lǐng)域。研究表明，多種帶有不同電性取代基的苯乙烯類底物均能順利發(fā)生轉(zhuǎn)化，以良好產(chǎn)率得到目標(biāo)產(chǎn)物。

圖4. 生物活性分子的后期修飾。 圖片來(lái)源：J. Am. Chem. Soc.

隨后，作者進(jìn)行了自由基捕獲試驗(yàn)、量子產(chǎn)率測(cè)定、EPR實(shí)驗(yàn)、自由基鐘實(shí)驗(yàn)等進(jìn)一步對(duì)機(jī)理進(jìn)行驗(yàn)證，并提出了反應(yīng)過(guò)程可能存在的機(jī)理。該光誘導(dǎo)自由基反應(yīng)通過(guò)一個(gè)精巧的“自由基調(diào)控”機(jī)制進(jìn)行。反應(yīng)始于EDA絡(luò)合物生成SF5?自由基，其對(duì)烯烴加成形成碳自由基I；隨后，芳基硫醇與I反應(yīng)生成產(chǎn)物并釋放出芳基硫自由基，后者與自由基調(diào)控劑甲基環(huán)己烯（4a）結(jié)合，生成關(guān)鍵的叔碳自由基中間體II。理論計(jì)算與實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)共同表明，中間體II因其更高的反應(yīng)活性，能優(yōu)先與SF5Cl發(fā)生鹵原子轉(zhuǎn)移反應(yīng)，這不僅再生了SF5?以維持鏈?zhǔn)窖h(huán)，也有效抑制了中間體I的副反應(yīng)路徑。同時(shí)，甲基環(huán)己烯通過(guò)可逆捕獲SF5?并設(shè)置動(dòng)力學(xué)瓶頸，精準(zhǔn)地調(diào)控了自由基的流向與濃度。這種通過(guò)調(diào)控劑與反應(yīng)條件對(duì)自由基行為進(jìn)行的協(xié)同調(diào)控，最終將潛在混亂的反應(yīng)空間轉(zhuǎn)化為一道高度有序、選擇性的高效合成路徑。

圖6. 機(jī)理驗(yàn)證與反應(yīng)可能存在的機(jī)理。 圖片來(lái)源：J. Am. Chem. Soc.

最后，化合物6m在體外抗癌實(shí)驗(yàn)中表現(xiàn)出優(yōu)異活性，優(yōu)于臨床藥物伊立替康；一系列的機(jī)制研究表明，該化合物具有潛在的抗腫瘤活性，這一發(fā)現(xiàn)為含SF5基團(tuán)的抗癌藥物研發(fā)提供了重要線索。

圖7. 抗癌活性測(cè)試。 圖片來(lái)源：J. Am. Chem. Soc.

總結(jié)

綜上所述，郭碩等人開(kāi)發(fā)了一種無(wú)金屬參與的光誘導(dǎo)策略，通過(guò)引入自由基調(diào)控劑有效引導(dǎo)自由基鏈過(guò)程，實(shí)現(xiàn)了烯烴的高效氫化五氟硫基化反應(yīng)，成功構(gòu)建了一系列結(jié)構(gòu)多樣的烷基五氟硫基化合物。該策略拓展了SF5官能團(tuán)在藥物化學(xué)中的應(yīng)用空間，部分產(chǎn)物顯示出優(yōu)異的抗癌活性。此外，結(jié)合DFT理論計(jì)算與對(duì)照實(shí)驗(yàn)，研究不僅深入闡釋了反應(yīng)機(jī)理，更揭示了自由基調(diào)控劑對(duì)自由基路徑的關(guān)鍵控制作用，為自由基反應(yīng)的高效調(diào)控提供了重要理論依據(jù)與實(shí)踐指導(dǎo)。

課題組簡(jiǎn)介

郭碩研究員，博士生導(dǎo)師，鄭州大學(xué)獲碩士學(xué)位（2013），南開(kāi)大學(xué)獲博士學(xué)位（2017），分別在美國(guó)印第安那大學(xué)（2017-2019）和密歇根大學(xué)（2019-2020）做博士后研究。獲得內(nèi)蒙古自治區(qū)杰出青年基金項(xiàng)目，內(nèi)蒙古自治區(qū)“新世紀(jì)321人才工程”，內(nèi)蒙古自治區(qū)“英才興蒙”工程團(tuán)隊(duì)；主持國(guó)家自然科學(xué)基金地區(qū)科學(xué)基金項(xiàng)目、中央引導(dǎo)地方科技發(fā)展資金、內(nèi)蒙古自治區(qū)“高校青年科技英才”項(xiàng)目、多項(xiàng)橫向項(xiàng)目等。近年來(lái)，郭碩研究員圍繞含五氟硫基官能團(tuán)化合物的合成與應(yīng)用主題開(kāi)展深入研究，對(duì)五氟硫基化試劑的穩(wěn)定性、反應(yīng)性及其內(nèi)在規(guī)律性開(kāi)展了系統(tǒng)研究，建立了多種新穎的合成策略或合成方法，取得了一系列原創(chuàng)性研究成果。近年來(lái)在國(guó)內(nèi)外學(xué)術(shù)刊物上發(fā)表多篇SCI論文，包括Nat. Chem.、Nat. Commun.、 J. Am. Chem. Soc.、 Sci. Adv.、Angew. Chem. Int. Ed.、ACS Catal.、Sci. China Chem.、Green Chem.等。

本課題組常年招收師資博士后（https://rsc.imu.edu.cn/bshgz/ldzjs.htm），歡迎對(duì)有機(jī)氟化學(xué)方法學(xué)感興趣的青年才俊咨詢聯(lián)系，請(qǐng)將個(gè)人簡(jiǎn)歷發(fā)送至此郵箱：shuoguo@imu.edu.cn.

文獻(xiàn)詳情：

General Photo-Driven Chemoselective and Rapid Hydropentafluorosulfanylation of Alkenes via an Orchestrated Radical Chain Process.

Yuan-Yang Jiang1,#, Jiang-Shan Zhang1,#, Donglei Sun2,#, Gang Wu1, Zhe-Chang Kuang1, Ning Zhang1, Xiang-Yu Shen1, Xiao-Long Zhang1, Jingwen Jiang2, Hui-Yi Yang1,*, Wei Zhang2,*, Xiao-Song Xue3,4,*, Shuo Guo1,*

J. Am. Chem. Soc.

DOI: https://doi.org/10.1021/jacs.5c14406

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