胰腺導(dǎo)管腺癌（ PAAD ）是全球預(yù)后最差的惡性腫瘤之一。由于早期診斷困難及對(duì)放化療高度耐受，患者總體 5 年生存率不足 15% 。放療及順鉑、吉西他濱、奧拉帕利等藥物雖能通過誘導(dǎo) DNA 損傷殺傷腫瘤細(xì)胞，但腫瘤細(xì)胞可通過激活同源重組（ HR ）修復(fù)通路抵消損傷效應(yīng)，形成治療抵抗。闡明放化療耐藥的分子機(jī)制、尋找新的 HR 調(diào)控因子，是提高胰腺癌治療敏感性的重要科學(xué)問題。

近日，中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院腫瘤醫(yī)院鄧敏教授團(tuán)隊(duì)、劉芝華教授團(tuán)隊(duì)與美國(guó)梅奧醫(yī)學(xué)中心Zhenkun Lou教授合作，在Cancer Research在線發(fā)表研究論文Targeting the ATM–TGS1–BRCA1 Axis Overcomes Genotoxic Therapy Resistance in Pancreatic Adenocarcinoma。該研究揭示RNA甲基轉(zhuǎn)移酶TGS1在胰腺癌DNA損傷修復(fù)與放化療抵抗中的關(guān)鍵作用，闡明了ATM–TGS1–BRCA1信號(hào)軸調(diào)控同源重組修復(fù)的新機(jī)制，并提出通過靶向TGS1克服胰腺癌治療耐藥的潛在策略。

研究發(fā)現(xiàn)， TGS1 在胰腺癌組織中顯著高表達(dá)，其水平與腫瘤分期、放化療抵抗及患者預(yù)后不良密切相關(guān)。機(jī)制研究表明， DNA 損傷后， ATM 激酶可磷酸化 TGS1 的 Ser389 和 Ser531 位點(diǎn)，促進(jìn)其與 BRCA1 結(jié)合并募集至 DNA 損傷位點(diǎn)，從而增強(qiáng) HR 修復(fù)效率，使癌細(xì)胞在放化療誘導(dǎo)的 DNA 損傷下得以存活。抑制或敲低 TGS1 顯著阻斷 BRCA1 募集，降低 HR 修復(fù)能力，顯著提高細(xì)胞對(duì)放療、順鉑及 PARP 抑制劑（如 Olaparib ）的敏感性。 此外， 研究還發(fā)現(xiàn)，甲基轉(zhuǎn)移酶抑制劑 Sinefungin 可降低 TGS1 蛋白水平，模擬其敲低效應(yīng)。在細(xì)胞系、細(xì)胞來源（ CDX ）及患者來源（ PDX ）胰腺癌模型中， Sinefungin 與 Olaparib 聯(lián)合應(yīng)用表現(xiàn)出顯著的協(xié)同抗腫瘤效應(yīng)且無明顯毒性，提示靶向 TGS1 可能顯著拓展放化療和 PARP 抑制劑的獲益人群。

（左） DNA 損傷后， ATM 磷酸化 TGS1 （ Ser389/Ser531 ），促進(jìn)其與 BRCA1 結(jié)合并募集至 DNA 損傷位點(diǎn)以增強(qiáng) HR 修復(fù)，導(dǎo)致放化療耐受。（右） Sinefungin 通過抑制 TGS1 表達(dá)削弱 HR 修復(fù)，從而提高胰腺癌對(duì)放化療的敏感性。

綜上，本研究揭示了 ATM–TGS1–BRCA1 信號(hào)軸在 DNA 損傷修復(fù)中的新功能，提出靶向 TGS1 以克服胰腺癌放化療耐藥的新思路，為胰腺癌精準(zhǔn)治療提供了新的理論依據(jù)與潛在藥物靶點(diǎn)。

中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院腫瘤醫(yī)院鄧敏教授、 劉芝華 教授和美國(guó)妙佑醫(yī)療國(guó)際Lou Zhenkun教授為 本研究 共同通訊作者。 中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院腫瘤醫(yī)院 李長(zhǎng)英 博士 和 趙旭冉 博士 為共同第一作者。

原文鏈接：https://doi.org/10.1158/0008-5472.CAN-25-1435

制版人：十一

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