病理完全緩解不能作為總生存期的替代終點(diǎn)

胃食管交界腺癌（GEA）是發(fā)生在食管和胃交界區(qū)域的惡性腫瘤，其在西方國家的發(fā)病率近幾十年來呈顯著上升趨勢。由于其解剖位置特殊，其流行病學(xué)特征和臨床管理常被單獨(dú)討論。根據(jù)2022年的全球癌癥統(tǒng)計數(shù)據(jù)顯示，食管癌（該統(tǒng)計類別包括了食管胃交界腺癌）在所有腫瘤中發(fā)病率排名第十一，死亡率排名第七。全球每年新發(fā)病例數(shù)接近51.1萬，死亡病例數(shù)接近44.5萬，對全球健康構(gòu)成了嚴(yán)重威脅[1]。食管胃交界腺癌的顯著特點(diǎn)在于其新輔助治療模式的多樣性與療效評估的非一致性。同時，不同治療方案對病理緩解和遠(yuǎn)期生存的影響也表現(xiàn)出復(fù)雜的差異。這些因素共同導(dǎo)致了在比較不同新輔助策略優(yōu)劣時的困難。因此，如何建立一個可靠的早期療效評估指標(biāo)，以準(zhǔn)確預(yù)測最終的生存獲益，成為該領(lǐng)域研究的關(guān)鍵問題。病理完全緩解（pCR）能夠迅速反映腫瘤組織對新輔助治療的應(yīng)答程度，是目前臨床試驗(yàn)中觀察療效的重要方式。然而，pCR作為替代終點(diǎn)的有效性存在明顯爭議，多項匯總分析和大型臨床試驗(yàn)證據(jù)均表明，pCR與總生存期（OS）的相關(guān)性較弱，難以在試驗(yàn)層面（trial-level）作為OS的可靠替代終點(diǎn)。OS雖然是評估腫瘤治療臨床獲益的“金標(biāo)準(zhǔn)”，但其觀察周期長，導(dǎo)致新療法的驗(yàn)證進(jìn)程緩慢。盡管已有大量研究嘗試?yán)胮CR進(jìn)行預(yù)后分層，但目前仍缺乏能夠清晰闡明pCR在何種亞組或何種治療模式下才能有效轉(zhuǎn)化為OS獲益的共識。

近期在2025年ESMO大會上公布一項研究（2172P），系統(tǒng)探討了病理完全緩解作為終點(diǎn)評價指標(biāo)的替代能力[2]，旨在系統(tǒng)性地評估一個關(guān)鍵問題：在新輔助GEA臨床試驗(yàn)中，pCR能否作為OS的可靠替代終點(diǎn)。該研究的核心思路在于，在試驗(yàn)水平（trial-level）上，利用加權(quán)線性回歸等方法，定量分析治療對pCR的效應(yīng)（以O(shè)R值體現(xiàn)）與對OS的效應(yīng)（以HR值體現(xiàn)）之間的相關(guān)性。本文特對該研究的核心內(nèi)容進(jìn)行提煉與解讀，以饗讀者。

研究設(shè)計

本研究是一項系統(tǒng)回顧與薈萃分析，遵循PRISMA和ReSEEM指南，且其方案已在PROSPERO注冊。研究共納入28項RCTs，總計包含7,412名患者。納入的試驗(yàn)均為針對可切除的食管遠(yuǎn)端、GEJ或胃腺癌的新輔助治療，并且必須同時報告了pCR和OS的數(shù)據(jù)。研究采用加權(quán)線性回歸和R2決定系數(shù)來量化試驗(yàn)層面（trial-level）pCR與OS之間的相關(guān)性。此外，研究還計算了替代閾值效應(yīng)（STE），并使用留一法交叉驗(yàn)證（Leave-One-Out Cross-Validation）來評估結(jié)果的穩(wěn)健性。

圖1 納入研究總數(shù)及pCR OR和OS HR相關(guān)性

研究結(jié)果

研究顯示，pCR作為OS替代終點(diǎn)的有效性在總體隊列中極弱。在試驗(yàn)層面，治療對pCR效應(yīng)（以O(shè)R值計）與對OS效應(yīng)（以HR值計）之間的相關(guān)性極低，其決定系數(shù)（R2）僅為0.11（95%CI,0-0.47），研究者明確指出這“沒有意義”。在評估治療組（arm-level）的pCR比例（Proportion）與中位OS（Median OS）的關(guān)聯(lián)時，相關(guān)性更差，R2趨近于0（95%CI,0-0.09）。

圖2 pCR作為OS替代終點(diǎn)在總體隊列的有效性

依據(jù)瘤種進(jìn)行的亞組分析表明，這種相關(guān)性在不同條件下表現(xiàn)出顯著異質(zhì)性。在單獨(dú)的胃癌（Gastric）亞組（R2=0.248,p=0.172）和食管胃交界癌（GEJ）亞組（R2=0.007,p=0.427）中，pCR均不能預(yù)測OS。但在食管癌（Esophageal）亞組中，兩者顯示出強(qiáng)相關(guān)性（R2=0.762,p=0.0047）。并且，在接受了放療（Radiotherapy Use：Yes）的試驗(yàn)中，相關(guān)性也較強(qiáng)（R2=0.729，p=0.0145），而未接受放療的試驗(yàn)則完全不相關(guān)（R2=0.000，p=0.342）。

圖3 pCR作為OS替代終點(diǎn)在亞組分析中的有效性

此外，留一法交叉驗(yàn)證的結(jié)果也顯示，pCR對OS的預(yù)測能力很差。因此，在GEA的新輔助臨床試驗(yàn)中，pCR并不能作為一個經(jīng)過驗(yàn)證的（not a validated）總生存期替代終點(diǎn)。

圖4 留一法交叉驗(yàn)證（Leave-one-out cross-validation）的結(jié)果

總結(jié)

本研究通過一項大規(guī)模的系統(tǒng)回顧與薈萃分析，有效評估了將pCR作為替代終點(diǎn)的局限性，清晰地揭示了在GEA新輔助試驗(yàn)的總體人群中，pCR與OS之間缺乏有意義的相關(guān)性。結(jié)果顯示，pCR在試驗(yàn)層面的總體替代價值極低（R2=0.11），但在特定亞組（如單獨(dú)的食管癌亞組或接受了放療的試驗(yàn)）中卻展現(xiàn)出強(qiáng)相關(guān)性（分別為R2=0.762和R2=0.729），而在胃癌或GEJ亞組中則不相關(guān)；同時，留一法交叉驗(yàn)證的結(jié)果也支持pCR在總體上缺乏穩(wěn)健的預(yù)測能力。盡管本研究（作為一項薈萃分析）的結(jié)果可能受到試驗(yàn)間高度異質(zhì)性（如腫瘤部位、是否使用放療、隨訪時間等）的干擾，但其揭示的亞組差異具有重要臨床指導(dǎo)意義。隨著未來對特定獲益亞組的深入研究和驗(yàn)證，pCR有望在更精準(zhǔn)的臨床試驗(yàn)設(shè)計中發(fā)揮作用，但在目前GEA的總體研究中，OS仍應(yīng)是評估療效的金標(biāo)準(zhǔn)。

參考文獻(xiàn)：

1. Bray F, Laversanne M, Sung H, Ferlay J, Siegel RL, Soerjomataram I, et al. Global cancer statistics 2022: GLOBOCAN estimates of incidence and mortality worldwide for 36 cancers in 185 countries [J].CA Cancer J Clin. 2024;74:229–63.

2. Leite LF, Noronha MM, Menezes S, et al. Is pathological complete response a surrogate endpoint for overall survival in neoadjuvant clinical trials for gastroesophageal adenocarcinoma? [C]. ESMO:2172P.

審批編號：CN-171174 有效期至：2026-11-12
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