急性骨髓性白血病（AML）主要由白血病干細(xì)胞（LSCs）驅(qū)動，LSC是復(fù)發(fā)和治療耐藥性的主要原因。

2025年12月1日，中國科學(xué)技術(shù)大學(xué)倪芳、姜洪源共同通訊在Nature Communications 在線發(fā)表題為“Targeting leukemic stem cell biomechanics suppresses stemness and enhances NK cell-mediated immunotherapy”的研究論文。研究發(fā)現(xiàn)LSC以體積小、機(jī)械硬度低為主要特征，這些力學(xué)特性使其可通過微流控芯片實(shí)現(xiàn)選擇性分離。對原發(fā)性人類AML骨髓進(jìn)行單細(xì)胞RNA測序，LSCs在FSClowALDH1A1+亞群中富集，功能實(shí)驗(yàn)證實(shí)該亞群具有長期干細(xì)胞特性。

值得注意的是，抑制這些細(xì)胞中的ALDH1A1可促進(jìn)F-肌動蛋白聚合并增加細(xì)胞硬度，降低其干細(xì)胞特性的同時增強(qiáng)其對自然殺傷（NK）細(xì)胞介導(dǎo)的細(xì)胞毒性的敏感性。在AML患者來源的異種移植模型中，ALDH1A1抑制劑與NK細(xì)胞治療聯(lián)合使用可顯著抑制白血病進(jìn)展。這些發(fā)現(xiàn)表明，靶向白血病干細(xì)胞的力學(xué)特性是克服AML治療耐藥的潛在策略，不僅為干細(xì)胞力學(xué)生物學(xué)提供了新見解，也為聯(lián)合靶向治療與免疫治療以改善臨床預(yù)后奠定了基礎(chǔ)。

急性骨髓系白血?。ˋML）是一種侵襲性血液惡性腫瘤，其特征是骨髓、外周血及其他組織中未成熟骨髓細(xì)胞不受控制地積累。盡管治療取得了顯著進(jìn)展，AML的預(yù)后仍然不佳，主要原因是化療耐藥性低細(xì)胞的持續(xù)存在。這些細(xì)胞不僅在免疫功能低下的小鼠中引發(fā)白血病，這是研究LSCs的標(biāo)準(zhǔn)模型，還表現(xiàn)出與免疫系統(tǒng)的獨(dú)特相互作用，常常能規(guī)避抗腫瘤免疫反應(yīng)。因此，理解LSC維持機(jī)制并制定有效策略以針對這些細(xì)胞，對于改善AML治療效果至關(guān)重要。

在過去十年里，在人類和小鼠模型中，研究人員圍繞 LSCs 復(fù)雜的生物學(xué)特性開展了大量工作，重點(diǎn)關(guān)注分子、細(xì)胞、遺傳、表觀遺傳及代謝等多個方面，并取得了顯著進(jìn)展。盡管研究廣泛，但LSCs 的獨(dú)特特性仍未被完全闡明。新興證據(jù)表明，細(xì)胞的力學(xué)特性可能在其功能行為中發(fā)揮關(guān)鍵作用，影響細(xì)胞命運(yùn)及對治療的應(yīng)答。這些屬性由細(xì)胞骨架所控制，同時受到內(nèi)在和外在線索的調(diào)控。在干細(xì)胞生物學(xué)中，外在機(jī)械信號提供結(jié)構(gòu)支持，影響干細(xì)胞行為。之前的研究表明，造血干細(xì)胞（HSCs）的固有力學(xué)特性對于生態(tài)位的保留和再生至關(guān)重要。這種促腎上腺皮質(zhì)激素釋放激素通過調(diào)節(jié)細(xì)胞骨架力學(xué)，增強(qiáng)造血干細(xì)胞和前體細(xì)胞（HSPCs）的歸巢和植入。然而，AML中LSCs的力學(xué)特性及其在治療耐藥中的作用仍知之甚少。亟需進(jìn)一步研究這些力學(xué)特性的變化如何影響LSCs行為，并可能改善患者預(yù)后。

通過抑制ALDH1A1使白血病細(xì)胞變硬，可增強(qiáng)NK細(xì)胞免疫治療療效（摘自Nature Communications

本研究探討了LSCs的力學(xué)特性與其在AML進(jìn)展及治療耐藥中作用的關(guān)聯(lián)。通過采用微流控分選、單細(xì)胞RNA測序（scRNA-seq）及力學(xué)表型表征等前沿技術(shù)，研究鑒定出一個特定的LSC亞群，該亞群以低前向散射（FSClow）和高乙醛脫氫酶1家族成員A1（ALDH1A1+）表達(dá)為特征，表現(xiàn)出細(xì)胞硬度降低和干細(xì)胞特性增強(qiáng)的表型。值得注意的是，抑制ALDH1A1可恢復(fù)細(xì)胞硬度，并提高基于自然殺傷（NK）細(xì)胞的免疫治療效果。這些發(fā)現(xiàn)表明，靶向LSCs 的力學(xué)特性可能改善 AML 治療結(jié)局，為將力學(xué)調(diào)控與免疫治療相結(jié)合的聯(lián)合治療策略提供了潛在方向。

https://doi.org/10.1038/s41467-025-65842-5