ESMO ASIA

2025

前言

我國面臨沉重的胃癌疾病負(fù)擔(dān)，防治形勢嚴(yán)峻，尤以晚期患者占比高，預(yù)后不佳，是整體5年生存率低下的核心原因。免疫治療已成為HER2陰性晚期胃癌一線治療的“主力軍”，PD-1/PD-L1單抗為晚期胃癌患者帶來生存希望的同時(shí)，其療效的“天花板”也逐漸顯現(xiàn)——如何突破現(xiàn)有治療瓶頸，實(shí)現(xiàn)免疫治療療效與安全性的雙重提升？免疫治療的下一步，是否就隱藏在更精準(zhǔn)的患者分層之中？是目前臨床亟需解決的問題。

2024年ESMO大會(huì)，北京大學(xué)腫瘤醫(yī)院沈琳教授、彭智教授團(tuán)隊(duì)攜SHR-1701-Ⅲ-307研究以LBA形式在國際舞臺(tái)亮相，提示在ITT和PD-L1 CPS≥5的HER2陰性晚期胃癌人群中，瑞拉芙普α（SHR-1701）聯(lián)合化療一線治療可顯著改善OS，宣告其成為當(dāng)前首個(gè)且唯一在胃癌領(lǐng)域取得陽性結(jié)果的PD-L1/TGF-βRII雙特異性抗體融合蛋白。2025年ASCO GI上，彭智教授以專題報(bào)告的形式再次報(bào)道了瑞拉芙普α（SHR-1701）聯(lián)合化療可以緩解化療相關(guān)骨髓抑制作用，為未來G/GEJA的治療提供了更有效、更安全的治療選擇。

研究者們并未停下對胃癌患者接受瑞拉芙普α（SHR-1701）的精準(zhǔn)“進(jìn)階”的探索。時(shí)光流轉(zhuǎn)，在今年ESMO Asia大會(huì)上，瑞拉芙普α（SHR-1701）一線治療PD-L1 CPS≥1晚期胃癌亞組分析結(jié)果正式披露，并以其在該人群中卓越的優(yōu)效低毒特性，向全球遞交了胃癌免疫治療2.0時(shí)代的精準(zhǔn)答卷。

值此良機(jī)，醫(yī)脈通特邀SHR-1701-Ⅲ-307研究PI彭智教授接受采訪，從研究者視角解析瑞拉芙普α（SHR-1701）在PD-L1 CPS≥1晚期胃癌一線治療中的療效、安全性與作用機(jī)制，并探討胃癌免疫治療的精準(zhǔn)化發(fā)展前景。

療效突破

PD-L1 CPS≥1人群中位OS達(dá)16.7個(gè)月，免疫精準(zhǔn)治療始啟新篇

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彭智教授：

盡管多項(xiàng)隨機(jī)對照Ⅲ期研究確立了免疫治療在晚期胃癌一線的堅(jiān)定地位，但化療聯(lián)合傳統(tǒng)PD-1/L1單抗生存獲益已近瓶頸。當(dāng)下臨床面臨的核心挑戰(zhàn)在于：如何將免疫治療獲益，精準(zhǔn)地賦予更可能高度應(yīng)答的患者？本次ESMO Asia上公布的二代免疫雙抗藥物一線治療PD-L1 CPS≥1晚期胃癌患者的亞組分析實(shí)現(xiàn)了進(jìn)一步的突破。

• 數(shù)據(jù)顯示，瑞拉芙普α（SHR-1701）一線治療PD-L1 CPS≥1晚期胃癌患者中位OS高達(dá)16.7個(gè)月，較對照組提升半年（6.4個(gè)月）有余，在中位OS的絕對值和提升值上實(shí)現(xiàn)雙重突破，展現(xiàn)了二代免疫治療令人鼓舞的療效。瑞拉芙普α（SHR-1701）聯(lián)合化療還顯著延長PD-L1 CPS≥1患者PFS，中位PFS達(dá)7.1個(gè)月，且OS和PFS獲益趨勢在各亞組中趨于一致。

• HR也是臨床關(guān)注的重點(diǎn)指標(biāo)，它能反映KM曲線上所有時(shí)間點(diǎn)的差異，較某個(gè)時(shí)間點(diǎn)數(shù)據(jù)相比，能提供更加全面的信息。更重要的是，HR不僅是單個(gè)研究的獲益評價(jià)指標(biāo)，也是腫瘤臨床研究價(jià)值評估的首選變量，更適用于不同研究試驗(yàn)組間療效比較。本次事后分析中，瑞拉芙普α（SHR-1701）在PD-L1 CPS≥1人群中OS HR達(dá)0.57,大幅降低患者死亡風(fēng)險(xiǎn)43%；PFS HR達(dá)0.51，優(yōu)于歷史PD-1/L1單抗一線治療晚期胃癌III期研究數(shù)據(jù)。

圖1. 瑞拉芙普α（SHR-1701）聯(lián)合化療一線治療PD-L1 CPS≥1晚期胃癌患者的OS和PFS結(jié)果

• ORR和DoR數(shù)據(jù)同樣優(yōu)異：在PD-L1 CPS≥1晚期胃癌患者中瑞拉芙普α（SHR-1701）組的ORR達(dá)55.4%，較對照組提高22.3%，mDoR達(dá)8.6個(gè)月，較對照組延長3.3個(gè)月。

圖2. 瑞拉芙普α（SHR-1701）聯(lián)合化療一線治療PD-L1 CPS≥1晚期胃癌患者的ORR和DoR結(jié)果

瑞拉芙普α（SHR-1701）在PD-L1 CPS≥1人群中顯示出優(yōu)異的療效與良好的安全性，將胃癌免疫治療的精準(zhǔn)升級提升至新高度：其結(jié)果不僅是對既往“泛人群”治療模式的一次重要糾偏，更以出色的療效數(shù)據(jù)給出了精準(zhǔn)免疫治療應(yīng)向何處去的明確答案。這標(biāo)志著晚期胃癌的治療策略，正從“廣泛適用”加速邁向“精準(zhǔn)狙擊”?；诿庖咧委熖赜械摹巴衔残?yīng)”，我們期待在長期隨訪中進(jìn)一步觀察瑞拉芙普α（SHR-1701）的療效，并關(guān)注部分患者可能實(shí)現(xiàn)的“潛在治愈”前景。

機(jī)制創(chuàng)新

同步抑制PD-L1/TGF-β通路，破解免疫微環(huán)境困局

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彭智教授：

既往胃癌免疫治療的作用靶點(diǎn)以PD-1、PD-L1為主，但受限于腫瘤微環(huán)境中存在的多重免疫逃逸機(jī)制。PD-1/PD-L1與TGF-β通路被認(rèn)為是兩條互補(bǔ)的免疫逃逸機(jī)制，協(xié)同抑制抗腫瘤免疫反應(yīng)。將TGF-β通路抑制與免疫檢查點(diǎn)阻斷相結(jié)合，成為突破免疫屏障、提升免疫治療響應(yīng)的重要突破口。

瑞拉芙普α（SHR-1701）是一種PD-L1/TGF-βRII雙特異性抗體融合蛋白，在阻斷PD-L1與PD-1結(jié)合的同時(shí)，捕獲游離TGF-β，阻止其與天然受體結(jié)合，實(shí)現(xiàn)雙通路抑制。得益于獨(dú)特的作用機(jī)制與分子結(jié)構(gòu)，瑞拉芙普α（SHR-1701）可作用于腫瘤免疫循環(huán)的多個(gè)節(jié)點(diǎn)，突破免疫抑制性TME，實(shí)現(xiàn)協(xié)同增效。既往臨床前數(shù)據(jù)顯示，相較PD-L1單抗，瑞拉芙普α（SHR-1701）能夠更有效地恢復(fù)CD8+T細(xì)胞活性，促進(jìn)CD8+T細(xì)胞增殖，顯著增強(qiáng)CD8+T細(xì)胞在腫瘤內(nèi)的浸潤與效應(yīng)功能，提升抗腫瘤療效，從而增加患者獲益。

圖3. 瑞拉芙普α（SHR-1701）作用機(jī)制：瑞拉芙普α（SHR-1701）通過抑制PD-L1，解除免疫剎車，實(shí)現(xiàn)T細(xì)胞的啟動(dòng)與激活；通過抑制TGF-β通路，促進(jìn)效應(yīng)T細(xì)胞的增殖與活化，同時(shí)抑制CAFs活性及功能，促進(jìn)CD8+T細(xì)胞浸潤到腫瘤實(shí)質(zhì)，實(shí)現(xiàn)更強(qiáng)腫瘤殺傷作用。

安全性優(yōu)勢

TGF-β通路抑制實(shí)現(xiàn)獨(dú)特骨髓保護(hù)，優(yōu)效低毒未來可期

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彭智教授：

在顯著提升療效的同時(shí)，瑞拉芙普α（SHR-1701）在PD-L1 CPS≥1患者中還展現(xiàn)出令人驚喜的安全性優(yōu)勢，尤其體現(xiàn)在對骨髓功能的保護(hù)上。和對照組相比，瑞拉芙普α（SHR-1701）組患者3級及以上血液學(xué)毒性的發(fā)生率顯著降低，具體表現(xiàn)為血小板計(jì)數(shù)減少（19.2% vs 27.9%）、中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)減少（12.0% vs 16.0%）、白細(xì)胞計(jì)數(shù)下降（3.9% vs 4.9%）等，提示瑞拉芙普α（SHR-1701）具備骨髓保護(hù)作用，可能成為臨床優(yōu)勢之一。

既往胃癌免疫治療研究中鮮少出現(xiàn)此類現(xiàn)象。過去我們通常認(rèn)為，化療基礎(chǔ)上增加免疫治療將增加不良反應(yīng)發(fā)生率，而瑞拉芙普α（SHR-1701）卻展現(xiàn)出對化療核心毒性骨髓抑制的控制。這可能與瑞拉芙普α（SHR-1701）對TGF-β通路的抑制有關(guān)。TGF-β在造血干細(xì)胞的分化中起著重要的調(diào)節(jié)作用：高水平的TGF-β則抑制其分化，進(jìn)而抑制下游細(xì)胞（中性粒、血小板及T細(xì)胞等）的增殖與分化；而低水平的TGF-β促進(jìn)造血干細(xì)胞分化。臨床前數(shù)據(jù)也證實(shí)，阻斷TGF-β通路可減輕骨髓抑制。

精準(zhǔn)領(lǐng)航

以PD-L1 CPS為起點(diǎn)，多方推進(jìn)胃癌免疫精準(zhǔn)治療

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彭智教授：

不論是從試驗(yàn)開展層面，還是從臨床實(shí)踐層面，我們都希望能夠精準(zhǔn)篩選合適的患者，保障他們能從治療方案中得到獲益。

PD-L1表達(dá)水平是胃癌免疫治療關(guān)鍵的生物標(biāo)志物。既往多項(xiàng)大型胃癌晚期一線的III期研究數(shù)據(jù)顯示，化免聯(lián)合方案在PD-L1 CPS<1人群中獲益有限。2024年，F(xiàn)DA腫瘤藥物咨詢委員會(huì)（ODAC）以10：2投票結(jié)果反對PD-1/L1抑制劑用于PD-L1 CPS＜1的HER2陰性一線胃癌患者。2025年，NCCN指南推薦帕博利珠單抗、納武利尤單抗、替雷利珠單抗等免疫檢查點(diǎn)抑制劑僅用于PD-L1 CPS≥1晚期胃癌患者一線治療；CSCO指南也明確根據(jù)PD-L1 CPS分層對免疫檢查點(diǎn)抑制劑做不同等級的推薦應(yīng)用。這些信號(hào)提示我們，在PD-L1 CPS≥1人群中進(jìn)行精準(zhǔn)化的免疫治療是胃癌臨床策略優(yōu)化的必然趨勢。

展望未來，我們將迎接并處理多方挑戰(zhàn)，從PD-1/L1等生物標(biāo)志物出發(fā)，挖掘并整合腫瘤微環(huán)境特征、腫瘤發(fā)生發(fā)展與耐藥機(jī)制等多維信息，實(shí)現(xiàn)從機(jī)制解析到臨床轉(zhuǎn)化，為患者提供更為個(gè)體化的精準(zhǔn)治療。

結(jié)語

胃癌免疫治療正穩(wěn)步邁向精準(zhǔn)化，這不僅是科學(xué)發(fā)展的必然方向，更是臨床實(shí)踐的現(xiàn)實(shí)需求。

從單抗到雙抗，瑞拉芙普α（SHR-1701）作為代表性的二代免疫藥物，憑借其獨(dú)特的作用機(jī)制，標(biāo)志著中國原研力量在胃癌領(lǐng)域?qū)崿F(xiàn)了引領(lǐng)性創(chuàng)新；從廣譜到精準(zhǔn)，瑞拉芙普α（SHR-1701）在PD-L1 CPS≥1人群中取得了優(yōu)效低毒的突破性成果，詮釋了“精準(zhǔn)分層、優(yōu)勢強(qiáng)化”的治療邏輯，有力呼應(yīng)了免疫精準(zhǔn)治療的理念。

胃癌免疫治療的2.0時(shí)代，已然開啟。

圖4. 2025 ESMO Asia 298P: 瑞拉芙普α（SHR-1701）聯(lián)合CAPOX治療PD-L1 CPS≥1的晚期胃或胃食管結(jié)合部腺癌患者：一項(xiàng)Ⅲ期研究的事后分析

專家簡介

彭智 教授

• 博士，博士生導(dǎo)師

• 北京大學(xué)腫瘤醫(yī)院主任醫(yī)師，北京大學(xué)博雅青年學(xué)者

• 國家級青年人才項(xiàng)目獲得者

• 中國抗癌協(xié)會(huì)胃癌專委會(huì)委員

• 中國抗癌協(xié)會(huì)腫瘤轉(zhuǎn)移專委會(huì)委員

• 中國抗癌協(xié)會(huì)腫瘤精準(zhǔn)治療委員會(huì)委員

• CSCO胃癌專家委員會(huì)委員兼秘書

• CSCO腫瘤營養(yǎng)治療專家委員會(huì)委員

• 中國免疫學(xué)會(huì)臨床免疫分會(huì)委員

• 北京癌癥防治學(xué)會(huì)胃癌防治專委會(huì)主委

• 北京癌癥防治學(xué)會(huì)消化道精準(zhǔn)治療專委會(huì)副主任委員

• 《中華醫(yī)學(xué)雜志》《腫瘤綜合治療電子雜志》編委

• 獲得中華醫(yī)學(xué)會(huì)一等獎(jiǎng)、中國抗癌協(xié)會(huì)青年科學(xué)家獎(jiǎng)、中國抗癌協(xié)會(huì)一等獎(jiǎng)等

參考文獻(xiàn)：

1. Lin Shen, et al. 2024 ESMO LBA60.

2. Lin Shen, et al. 2025 ASCO GI 335.

3. 2025版CSCO胃癌診療指南.

4. Lin Shen, et al. 2025 ESMO Asia 298P.

審批編號(hào)：TG - 腫瘤-胃腸食管SHR-1701: PD-L1/TGF-βRII - 1236 - 2028-11

撰寫：Amaia

審校：Psoralea

排版：Atai

執(zhí)行：Zelda

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