編者按：帕金森病是一種常見(jiàn)的神經(jīng)退行性疾病，對(duì)患者的生活產(chǎn)生重大影響，且發(fā)病率正在逐年上升。盡管目前已有新藥獲批上市，但臨床還存在顯著未被滿(mǎn)足的治療需求。因此，產(chǎn)業(yè)正在加速開(kāi)發(fā)更多新機(jī)制療法，有過(guò)百新藥研發(fā)管線(xiàn)已經(jīng)進(jìn)入臨床研究階段。作為全球醫(yī)藥創(chuàng)新的賦能者，藥明康德已構(gòu)建起全面的中樞神經(jīng)系統(tǒng)（CNS）能力體系，覆蓋從早期篩選到IND申報(bào)的全流程。憑借豐富經(jīng)驗(yàn)與深厚積累，藥明康德致力于加速全球合作伙伴的藥物研發(fā)進(jìn)程，攜手為包括帕金森病在內(nèi)的各類(lèi)CNS疾病患者帶來(lái)創(chuàng)新療法。本文將盤(pán)點(diǎn)2025年以來(lái)帕金森病在研管線(xiàn)迎來(lái)的部分重要進(jìn)展。

帕金森病是一種常見(jiàn)的神經(jīng)系統(tǒng)退行性疾病，發(fā)病率正在逐年上升。根據(jù)今年3月《英國(guó)醫(yī)學(xué)雜志》（

The BMJ

帕金森病的臨床核心癥狀包括運(yùn)動(dòng)遲緩、靜止性震顫、肌肉僵直、姿勢(shì)平衡障礙等運(yùn)動(dòng)癥狀，且前驅(qū)期即可出現(xiàn)便秘、嗅覺(jué)減退、快動(dòng)眼睡眠行為障礙、抑郁、淡漠、認(rèn)知和精神障礙等非運(yùn)動(dòng)癥狀。目前帕金森病治療方法包括藥物治療、手術(shù)治療、肉毒毒素治療、運(yùn)動(dòng)療法、心理干預(yù)、照料護(hù)理等。但這些療法只能緩解癥狀，該疾病的治療仍存在極大未被滿(mǎn)足的需求。

當(dāng)前，多種新機(jī)制、新靶點(diǎn)創(chuàng)新帕金森病療法正在涌現(xiàn)。通過(guò)公開(kāi)渠道梳理，全球范圍內(nèi)有超百款新藥正在針對(duì)帕金森病開(kāi)展臨床研究。從分子類(lèi)型來(lái)看，這些管線(xiàn)以小分子藥物為主，其余主要包括細(xì)胞療法、多肽、抗體、基因治療藥物、核酸藥物等等。

2025年以來(lái)，帕金森病在研管線(xiàn)也迎來(lái)一系列新進(jìn)展，尤其是多款具有創(chuàng)新機(jī)制的小分子管線(xiàn)在臨床研究中取得突破，包含變構(gòu)小分子、靶向蛋白降解劑等等，有望為帕金森病患者帶來(lái)新的治療選擇。

圖片來(lái)源：123RF

9月，艾伯維（AbbVie）宣布已向FDA提交在研小分子tavapadon的新藥申請(qǐng)（NDA），用于帕金森病治療。Tavapadon是一種新型選擇性多巴胺D1/D5受體部分激動(dòng)劑，被開(kāi)發(fā)為每日一次口服療法，其作為單藥和作為左旋多巴（LD）輔助療法用以治療帕金森病患者。該產(chǎn)品旨在選擇性地激活D1/D5受體，從而為患者提供運(yùn)動(dòng)控制、安全性和耐受性的適當(dāng)平衡。

除此之外，還有多款早期在研管線(xiàn)公布新的臨床研究進(jìn)展：

12月，Vertero Therapeutics公司宣布，啟動(dòng)其用于治療帕金森病的腸道選擇性小分子在研藥物VT-5006的1期研究。該藥物可靶向作用于胃腸道壁中存在的微生物淀粉樣蛋白CsgA，CsgA能驅(qū)動(dòng)α-突觸核蛋白（?Syn）的聚集和炎癥反應(yīng)，炎癥傳播至大腦將引發(fā)帕金森病進(jìn)展。VT-5006旨在通過(guò)抑制炎癥，從而可能緩解癥狀并減緩疾病進(jìn)程，幫助患者維持功能狀態(tài)。前期臨床前研究結(jié)果顯示，VT-5006可以減少腦部病理變化和炎癥，改善運(yùn)動(dòng)功能并延緩疾病進(jìn)展，同時(shí)表現(xiàn)出良好的安全性特征。

10月，Gain Therapeutics公布了其用于治療帕金森病的在研變構(gòu)小分子GT-02287的1b期試驗(yàn)的初步數(shù)據(jù)。GT-02287是一種口服變構(gòu)蛋白調(diào)節(jié)劑，具有可穿越血腦屏障的能力。該藥物可恢復(fù)溶酶體蛋白酶葡萄糖腦苷脂酶（GCase）的功能，該酶由于GBA1基因突變（與帕金森病相關(guān)的最常見(jiàn)遺傳異常）或其他與年齡相關(guān)的壓力因素而發(fā)生錯(cuò)誤折疊和受損。在帕金森病的臨床前模型中，GT-02287恢復(fù)了GCase酶功能，減少了聚集的α突觸核蛋白、神經(jīng)炎癥和神經(jīng)元死亡，提高了多巴胺水平，改善動(dòng)物的運(yùn)動(dòng)功能和認(rèn)知能力，可能具有減緩帕金森病進(jìn)展的潛力。此次公布的結(jié)果顯示，GT-02287總體耐受性良好，未發(fā)生任何治療伴發(fā)嚴(yán)重不良事件。首批9名受試者已觀(guān)察到MDS-UPDRS的改善，其余受試者的90天隨訪(fǎng)仍在進(jìn)行中。

10月，Arvinas宣布，其在研PROTAC?降解劑ARV-102在兩項(xiàng)1期臨床試驗(yàn)中取得了積極的藥代動(dòng)力學(xué)、藥效學(xué)及生物標(biāo)志物數(shù)據(jù)。研究表明，在帕金森病患者中，ARV-102在血漿和腦脊液中的暴露量均呈劑量依賴(lài)性增加，腦脊液中的檢測(cè)結(jié)果顯示其可穿透血腦屏障；ARV-102治療使PBMC中LRRK2蛋白中位降低幅度達(dá)到50 mg劑量下的86%及200 mg劑量下的97%。ARV-102旨在降解大型多結(jié)構(gòu)域支架激酶LRRK2。研究表明，LRRK2活性增強(qiáng)、支架功能及表達(dá)水平升高與多種神經(jīng)系統(tǒng)疾病的發(fā)病機(jī)制密切相關(guān)。

LRRK2

LRRK2

3月，Celon Pharma公司宣布，其PDE10A抑制劑CPL’36的2期臨床試驗(yàn)取得積極結(jié)果。該藥為一種每日一次的創(chuàng)新口服藥物，擬開(kāi)發(fā)治療帕金森病患者中左旋多巴誘導(dǎo)的運(yùn)動(dòng)障礙（LID）。該研究達(dá)到了主要終點(diǎn)及多個(gè)次要終點(diǎn)，CPL’36在所有衡量帕金森病LID治療改善的量表上均顯示出強(qiáng)力且一致的療效，效果具有臨床意義。

1月，Alumis公司公布了其強(qiáng)效、選擇性、CNS滲透性TYK2抑制劑A-005的1期臨床試驗(yàn)的積極數(shù)據(jù)，顯示該產(chǎn)品具有良好的耐受性，并能穿越血腦屏障。該候選療法正在開(kāi)發(fā)用于治療神經(jīng)炎癥和神經(jīng)退行性疾病，包括帕金森病。A-005在CNS和外周實(shí)現(xiàn)了較大的TYK2抑制，并具有良好的藥代動(dòng)力學(xué)特征。

除了小分子在研新藥，還有其他類(lèi)型的帕金森病新藥在2025年迎新進(jìn)展，包括多肽、單抗、細(xì)胞療法等等。比如：

Herantis Pharma公司于10月宣布，其多肽療法HER-096在帕金森病患者中開(kāi)展的1b期試驗(yàn)取得了積極的頂線(xiàn)結(jié)果，并達(dá)到了所有主要和次要終點(diǎn)。HER-096旨在模擬大腦多巴胺神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子（CDNF，一種已知可促進(jìn)神經(jīng)元細(xì)胞存活和功能恢復(fù)的蛋白質(zhì)）的活性，有望阻止帕金森病的進(jìn)展、修復(fù)紋狀體損傷并顯著改善患者的癥狀和生活質(zhì)量。研究結(jié)果顯示，該藥在200 mg和300 mg劑量下重復(fù)給藥，安全性和耐受性良好，并展現(xiàn)出與前期研究預(yù)測(cè)相符的藥代動(dòng)力學(xué)特性，且被證實(shí)能夠穿透血腦屏障。

羅氏（Roche）于6月宣布，將推進(jìn)其在研單克隆抗體prasinezumab的3期臨床開(kāi)發(fā)，用于早期帕金森病的治療。該決定基于2b期PADOVA研究及其開(kāi)放標(biāo)簽擴(kuò)展（OLE）研究，以及早期PASADENA研究的持續(xù)隨訪(fǎng)數(shù)據(jù)。Prasinezumab旨在靶向結(jié)合聚集的α-突觸核蛋白，從而減少神經(jīng)毒性，減緩其在腦內(nèi)的積聚及細(xì)胞間傳播，有望延緩疾病進(jìn)展。近年來(lái)，α-突觸核蛋白靶向療法在帕金森病治療領(lǐng)域取得了重要突破，為這一神經(jīng)退行性疾病的治療提供了新的希望。α-突觸核蛋白的異常聚集被認(rèn)為是帕金森病的關(guān)鍵病理特征之一，因此針對(duì)這一靶點(diǎn)的療法已成為研究熱點(diǎn)。

除了上述進(jìn)展，2025年帕金森病新藥研發(fā)領(lǐng)域還迎來(lái)其他新進(jìn)展，此處不再一一介紹。

一體化平臺(tái)，高效賦能CNS疾病領(lǐng)域新藥開(kāi)發(fā)

除了上述提到的新藥，當(dāng)前全球范圍內(nèi)有超百項(xiàng)新藥管線(xiàn)在針對(duì)帕金森病開(kāi)展臨床研究，靶點(diǎn)涉及GLP1R、MC1R、Bcr-Abl、CSF2R、SNCA、LRRK2、NF-κB等等。

盡管近年來(lái)帕金森病新藥研發(fā)已取得顯著突破，但疾病管理仍面臨諸多挑戰(zhàn)。比如，這類(lèi)CNS疾病由于病理機(jī)制復(fù)雜，且藥物入腦受到血腦屏障（BBB）的限制，一直被認(rèn)為是藥物研發(fā)領(lǐng)域的重大挑戰(zhàn)。而小分子憑借較低的分子量，它們更容易穿透BBB；再加上固有的藥代動(dòng)力學(xué)優(yōu)勢(shì)以及較高的口服生物利用度，使小分子藥物成為CNS治療的重要選擇。以“降解而非抑制”靶蛋白的獨(dú)特機(jī)制為特點(diǎn)的靶向蛋白降解，正逐步進(jìn)入CNS藥物研發(fā)的視野。鑒于TPD不依賴(lài)藥物飽和，且可在較低配體濃度下累積藥理效應(yīng)，這為需跨越血腦屏障而又常受分子量限制的疾病帶來(lái)新的治療可能。

作為全球醫(yī)藥創(chuàng)新的賦能者，長(zhǎng)期以來(lái)，藥明康德都在支持全球合作伙伴從藥物研究（R）、開(kāi)發(fā)（D）到商業(yè)化生產(chǎn)（M）各個(gè)階段的需求，通過(guò)一體化、端到端CRDMO模式，加速包括帕金森病在內(nèi)的各類(lèi)中樞神經(jīng)系統(tǒng)（CNS）疾病創(chuàng)新療法的研發(fā)進(jìn)程，讓更多突破性的療法造?；颊?。

在這一持續(xù)發(fā)展的領(lǐng)域中，藥明康德成為全球創(chuàng)新者推動(dòng)CNS藥物研發(fā)的重要合作伙伴。針對(duì)該領(lǐng)域的特殊挑戰(zhàn)，藥明康德建立了多項(xiàng)CNS專(zhuān)屬的藥物代謝與藥代動(dòng)力學(xué)（DMPK）能力。例如，其獨(dú)特的“漏斗（Funnel）”體外檢測(cè)模型展現(xiàn)出高度準(zhǔn)確性，能夠有效區(qū)分可穿透血腦屏障的藥物與因被動(dòng)擴(kuò)散能力不足或受外排轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白影響而無(wú)法進(jìn)入的藥物，幫助合作伙伴快速識(shí)別潛力候選療法，從而高效推進(jìn)研發(fā)進(jìn)程。

除了早期篩選，藥明康德還為合作伙伴提供多樣化的定制化研究策略，包括腦室內(nèi)或鞘內(nèi)給藥、微透析技術(shù)、在嚙齒類(lèi)和大型動(dòng)物模型中進(jìn)行腦脊液連續(xù)采樣、精確解剖和分離近20種不同腦區(qū)組織，以及利用全身自顯影（QWBA）全面展示藥物在腦內(nèi)的分布。這些能力不僅應(yīng)用于小分子藥物，也廣泛支持蛋白質(zhì)、寡核苷酸等大分子藥物，從早期篩選直至IND申報(bào)。

展望未來(lái)，藥明康德將繼續(xù)依托其一體化、端到端的CRDMO模式，持續(xù)賦能全球合作伙伴包括帕金森病療法在內(nèi)的CNS藥物開(kāi)發(fā)，加速將科學(xué)創(chuàng)新轉(zhuǎn)化為惠及全球患者的突破性療法。

參考資料：

[1]Dongning Su,et al.(2025) Projections for prevalence of Parkinson’s disease and its driving factors in 195 countries and territories to 2050: modelling study of Global Burden of Disease Study 2021.The BMJ. doi: https://doi.org/10.1136/bmj-2024-080952

[2]各公司公開(kāi)資料及官方新聞稿

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