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這個藥叫fluvoxamine（中文：氟伏沙明），可以治療抑郁癥和強迫癥。自從去年以來，關于這個藥潛在抗新冠效果的傳聞就一直不斷，如今，在巴西進行的一場大規(guī)模的氟伏沙明新冠療效的臨床試驗結果終于揭下了面紗。這個試驗招募了1500左右有各種潛在風險因素的新冠輕癥患者，一半接受氟伏沙明，另一半服用安慰劑。結果這個藥物把安慰劑組16%的轉重癥率降低為11%，這是三分之一的改善。不要小看這個改善的幅度，不知道大家是否記得，第一個獲批的抑制新冠病毒藥物，瑞德西韋，Remdesivir，也才僅僅地縮短了患者平均住院時間的三分之一。至于幾天前剛剛狠狠出了一把風頭的默克新藥molnupiravir，它能輕癥患者的轉重癥率降低一半。

但是氟伏沙明有一個優(yōu)勢比molnupiravir大得太多了，這個一個已經(jīng)被批準了30年的老藥，價格便宜量又足，10天一個療程才4塊錢，而且醫(yī)學界對它的安全特性了如指掌，應該不會有太多意想不到的副作用。

而這個長期未知副作用問題，恰恰正是讓默克的高管和股東們頭疼的地方：molnupiravir潛在誘導突變的能力甚至是生物毒性，給這個藥本來光明的前途蒙上一片陰云。

這其實應該并不是一個出人意料的隱患。因為早在2019年的11月，也就是新冠在武漢爆發(fā)的一個月前，美國國立衛(wèi)生研究院下面的生物醫(yī)學高級研發(fā)部（Biomedical Advanced Research and Development Authority），簡稱Barda，一個專門負責支持有國家安全和公共衛(wèi)生重大意義的研究的政府部門，就收到了來自Emory University的一個申請，要求資助的項目正是這個尚在襁褓之中的抗病毒化合物：molnupiravir（當時用的是另外一個名字）。

但當時他們還沒有任何molnupiravir在人體內(nèi)的安全數(shù)據(jù)。Barda的文獻檢索發(fā)現(xiàn)：和molnupiravir類似的分子在實驗動物中引發(fā)了生育毒性：這些小鼠的后代中有的缺失了牙齒和部分的頭蓋骨。（similar experimental drugs in this class had been shown to cause reproductive toxicity in animals, and offspring from treated animals had been born without teeth and without parts of their skulls）。

鑒于這些潛在風險，加上molnupiravir的研發(fā)團隊當時已經(jīng)從NIH和國防部拿到了超過了兩千萬美元，Barda做出了暫不資助的決定。

那么molnupiravir及其類似物為什么會有這些安全隱患呢？這和它們的分子結構有關。

我們在一年多前發(fā)過一篇詳述了第一個抗新冠病毒藥物瑞德西韋的研發(fā)歷史，它這一類的抗病毒有個學名叫做核苷類似物，其機理是病毒的RNA合成機器在復制病毒的時候，把瑞德西韋，molnupiravir這些藥物分子錯認為成真正的核酸原料，從而造成復制機器的卡殼，核酸分子的斷鏈，和病毒的復制停滯。比如下面這兩個圖，上面的是正常核酸基本單元之一的腺苷酸，而下面那個就是瑞德西韋，即使是不懂生物化學的眼睛也能看出，它們結構的大致輪廓很相似。正好，病毒的RNA合成酶也是這么認為的，它接手了這個冒牌的瑞德西韋，就不能再正常地利用腺苷酸了。但是，molnupiravir雖然和瑞德西韋同類，其作用機制卻有它的獨特之處。

生命體的遺傳物質(zhì)儲存在DNA中ATCG四種脫氧核苷酸變化無窮的組合之中（對RNA而言，比如新冠病毒的遺傳基因，是AUCG四種核苷酸）。發(fā)現(xiàn)DNA雙螺旋的沃森/克里克，他們這個偉大貢獻的基礎是一個所謂核苷酸配對的原則：比如，當DNA鏈再復制的時候，舊鏈上的A會吸引T，而C和G配對，這樣就保證了蘊藏在核苷酸序列中獨特的遺傳密碼就這樣在復制中被一代代傳下去。而核苷酸間的配對原則是由他們的化學結構所決定的，比如胞嘧啶（C）和鳥嘌呤的配對是兩個分子間存在三條化學鍵（氫鍵，藍色），它和除了G以外的其他核苷酸說不上話。

但是molnupiravir的巧妙之處是在胞嘧啶（C）的一個氮集團上加了一個氧原子（如下圖，紅色圈中所示），這一下子就改變了它的化學特性，讓它的氮原子也能和腺苷酸（A）的一個胺集團氫原子互相吸引了（如下圖）。如此一來，molnupiravir不但因為和胞嘧啶（C）的高度類似而被新冠病毒整合入了它的遺傳基因，而且在后續(xù)的病毒復制中，還能夠在腺苷酸（A）不該出現(xiàn)的地方安插腺苷酸。

這樣一下子就人為地改變了A配T， G配C的自然遺傳規(guī)律了。

從好的方面講，這對病毒的復制是一種災難，由于molnupiravir的搗亂，子代病毒個體中會積累大量由G轉換為A的突變。同時，因為生命體有很強的自限機制來確?；驈椭频闹覍嵭?，這樣包含過多突變的病毒基因會斷鏈，最后被切碎，這就是molnupiravir能夠防止輕癥新冠患者轉成重癥的機理。

而從壞的角度考慮，我們現(xiàn)在怕就怕的是新冠病毒會在傳播中產(chǎn)生抗疫苗的突變，比如現(xiàn)在這個傳播力極強的德爾塔變體就是新冠在印度大爆發(fā)中產(chǎn)生的突變體。那么靠人為手段給病毒憑空制造突變來殺死病毒，會不會有什么隱憂？比如病毒萬一沒死，反而積累了一身刀槍不入的突變？

更讓讓人不安的是，molnupiravir固然是一種核苷酸類似物，它無法滲入人體的DNA，脫氧核糖核酸中去。但是病毒的宿主往往也含有特定的酶，能把molnupiravir轉化為脫氧的狀態(tài)，如此一來，它也就獲得了滲入人體DNA并誘發(fā)突變的潛能了?，F(xiàn)在有比較確鑿的證據(jù)表明：

molnupiravir在體外抑制新冠病毒復制的同時，也有在宿主細胞DNA中引入突變的現(xiàn)象（NHC also displays host mutational activity in an animal cell culture assay, consistent with RNA and DNA precursors sharing a common intermediate of a ribonucleoside diphosphate. These results indicate highly active mutagenic ribonucleosides may hold risk for the host）

雖然有暗礁，時間不等人。在新冠開始肆虐以來，對抗病毒藥的渴望一直旺盛，特別是在人民的希望變成了人民的失望之后。molnupiravi的研發(fā)團隊最先在3月發(fā)現(xiàn)了這個分子有特優(yōu)的體外抑制新冠的能力，他們很快就傍上了默克這棵粗腿，美國政府的錢有沒有無所謂了。之后他們的進展也不錯，在一個1500人的臨床試驗中證實了能把輕癥轉重癥住院率減低一半，現(xiàn)在已經(jīng)躍躍欲試地要向FDA遞交緊急申請了，聽證的日子定在了11/30日。

那么默克自己是如何看待molnupiravir這個誘導突變問題的呢？默克的傳染病和疫苗研發(fā)副總裁Daria Hazuda是非常有信心的，她說：

目前我們在所有的實驗模型中都沒有看到任何導致突變的跡象。如果在用法和濃度上合適的話，我們對該藥的安全 性是非常有信心的）。

（“I would say that in all of the models where we have looked, we have seen no evidence of the potential for mutagenicity for this agent,” Hazuda said. “We’re very comfortable that the drug will be safe if used as intended and at the concentrations where we have looked and in the concentrations which we are achieving in patients.”）

這位副總裁的信心主要來自molnupiravir的療程只有短短的幾天。但是，鑼鼓聽音，說話聽聲，她話里的“用法和劑量合適”的這個前提條件，其實有很大的伸縮和解讀的空間。而且這只是默克自己對公眾的發(fā)聲，你如果有機會去詢問默克的競爭者的話，也許就會聽到相當不一樣的解讀。

副總裁的嘴上固然是有信心，但是他們臨床試驗的方案可是一點不敢馬虎。比如在這個三期臨床試驗中，他們規(guī)定了在服藥結束后90天內(nèi)，男性要禁欲，或者使用高效的避孕手段，不能捐精；試驗不得接納懷孕或者哺乳中的女性，女性在28天內(nèi)也必須禁欲或者避孕。

通常來說，臨床試驗的設計為了確保時間進度，一般不會把入組條件規(guī)定得過于苛刻。但是在這里這個男性90天禁欲或避孕是很嚴的了，他們可能主要的憂慮就是攝入molnupiravir對試驗者生殖細胞DNA的可能影響。

相比之下，瑞德西韋的試驗規(guī)程中就沒有病人禁欲的要求，這也許和它的作用機理有關，瑞德西韋依賴藥物分子和自然核苷酸對病毒核酸復制酶的競爭而獲得療效，它沒有顯著的誘變危險；而molnupiravir的作用卻像特洛伊木馬一樣，先以以假亂真的方式混入病毒遺傳物質(zhì)中，然后再通過改變核苷酸配對的特異性而引入突變，同時對宿主也造成一定的誘變的危險。

雖然有如此的隱患，Molnupiravir本來最大的賣點是口服藥，這就超越了同樣旨在輕癥期間給藥的兩個競爭者：瑞德西韋注射液，和打斷病毒宿主細胞結合的單克隆抗體雞尾酒。

現(xiàn)在同樣是口服的氟伏沙明的出現(xiàn)，同時安全上沒有那么多的未知數(shù)，而且由于是一個久經(jīng)考驗的老藥，醫(yī)生不必等待FDA的批文就有off label的處方權，這也許會改變了新冠醫(yī)患用藥的算計。

回顧這將近兩年的新冠疫情歷程，全球的抗疫之路固然是一波三折，苦痛掙扎，但是我們手中的工具也是越來越豐富了。這篇文章的題目里有一個“又”字，那么我們在之前還有什么價廉物美的抗新冠老藥呢？

請注意，既不是羥基氯喹（HCQ），也不是伊維菌素（Ivermectin），盡管這倆都是右派民間意見領袖推崇的抗冠神藥，其實它們并沒有太多的實錘證據(jù)。我說的第一個抗新冠老藥是激素類的地塞米松，它主要是用于重癥病人的。這也是一種幾十年的老藥，目前也被用于治療多樣性骨髓瘤上，價格便宜，安全信息全面。這雖然不是一種能特異性抑制病毒的藥物，但是它的綜合抑制免疫反應的功能在應對重癥新冠患者體內(nèi)的炎癥風暴方面非常有效。

如果氟伏沙明能笑到最后的話，那么我們在新冠重癥和輕癥階段就都有了有效而經(jīng)濟的藥物了。

因為提到了羥氯喹和伊維菌素，就不得不再說說這個怪現(xiàn)象。現(xiàn)在主流的醫(yī)學界并不認可這兩個藥能治新冠，于是有很多保守派人士，或者熱衷陰謀輪者認為這是大藥廠做的局，因為它們打壓便宜藥就是為了讓自己的高價品牌藥能夠熱賣，比如瑞德西韋，Molnupiravir或者單抗。

可是他們忘掉了，地塞米松和氟伏沙明也是非常便宜的老藥，為什么沒有人“打壓”？地塞米松已經(jīng)成為重癥患者的第一線常規(guī)藥，中國人早在抗非典的時候就認識到它在治療冠狀病毒病人中的價值了。而氟伏沙明的出現(xiàn)開始和羥氯喹及伊維菌素類似，也是從最初零星的報道開始。所不同的是，科學家開始對已有的氟伏沙明數(shù)據(jù)進行了綜合歸納和嚴格的統(tǒng)計學分析，在得到了正面結果之后，美國首先在去年底開展了一個150人左右有隨機對照的的小型臨床試驗，結果是在對照組中有6人從輕癥發(fā)展為重癥，而在氟伏沙明組這個數(shù)字為零。這個結果一下子就得到了新冠界的矚目，在2020年底發(fā)表在權威的美國醫(yī)學會雜志上（JAMA）。在這些艱苦工作的基礎之上，才有了巴西1500人的大型臨床試驗起到一錘定音的作用。

羥氯喹和伊維菌素的經(jīng)歷則相反，已經(jīng)有多個針對它們的綜合性研究，無一發(fā)現(xiàn)有特別令人信服的證據(jù)。但是民間保守人士熱推的卻是這兩個藥，有的甚至偷偷自服其獸藥劑型，卻不見他們對這個有實錘證據(jù)的氟伏沙明或者地塞米松有特別的興趣。這真是一個令人不解的謎。

那么藥物和疫苗在新冠控制上各自的所長為何？

幾天前輝瑞給5-11歲小孩的新冠疫苗得到了FDA的緊急授權。雖然幾乎是全票通過無一反對，你如果仔細聽了專家組的發(fā)言和提問的話，你會發(fā)現(xiàn)這是一個比以前艱難得多的決定。因為對任何藥物和疫苗報批的決定，都是一個風險和收益相平衡的決定。5-11歲的小小孩是人群中感染后轉重癥危險最小的組，同時已知RNA疫苗在青少年男性中有極低的引發(fā)心肌炎的概率，這兩個因素一綜合，讓很多專家組委員在投票的時候舉棋不定。

本來給把小小孩納入接種計劃的一個重要賣點是，在群體范圍內(nèi)控制傳播率和感染率。但是隨著高傳染性的德爾塔變體逐漸在毒株競爭中勝出，疫苗防感染的功效也越來越下降：

• 疫苗接種率最高的Vermont州（80%），現(xiàn)在突破感染率已經(jīng)上升為美國名列前茅的州；

• 接種率世界領先的新加坡（接近90%），日感染率突破三千；

• 小小的比利時，完全接種率75%，遠遠超美國，日感染突破六千；

• 各種名人完全接種后依然感染的新聞時有出現(xiàn)，最著名的是前國務卿鮑威爾，因為多樣性骨髓瘤導致的免疫力下降，在完全接種后依然感染過世了；今天的例子是白宮發(fā)言人簡薩基也在接種后確診陽性了。

如果疫苗主要的功能成為防止自己的重癥和死亡，而不是保護你身邊的人不受你感染的話，接種疫苗就的確越來越成為一種“個人”的選擇，而不再是為了社會公益的行為。

所以，在針對小小孩新冠疫苗的問題上，主流媒體和很多原來充分支持疫苗的家長們的態(tài)度也在變得猶疑?！缎侣勚芸芬孕『⑿鹿谝呙鐬橹黝}登載了這么一個封面，圖中一個小女孩抱著一個玩具熊，仿佛在瑟瑟發(fā)抖，遭到很多公衛(wèi)專家的炮轟，說你這樣的心理暗示加劇了推廣疫苗的困難。

在疫苗普及似乎走到盡頭的時候，有藥物的選擇作為備胎就至關重要。最明顯的例子就是鮑威爾將軍，他的免疫系統(tǒng)受多樣性骨髓瘤之苦，即便是在疫苗的刺激下也未必能產(chǎn)生很多抗性，那么在染冠之后服用抗病毒藥Molnupiravir，是最對癥不過了。這個藥潛在的生育毒性大概對80歲高齡的鮑威爾已經(jīng)影響不大，但是對于因為擔心疫苗副作用而選擇不接種的小孩而言，干系就太大了。小孩如果不幸得了新冠，本來重癥的危險是很小的，為了這樣一個小小的風險去吃Molnupiravir，甘冒突變滲入生殖細胞的另一層風險，有多少人認為是值得的呢？

所以，如果我們有了氟伏沙明這種知根知底的老藥作為疫苗的備胎，就放心多了。

（圖片來自網(wǎng)絡）

參考資料：

https://www.nature.com/articles/s41594-021-00651-0

https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT04575584

https://www.science.org/content/article/emails-offer-look-whistleblower-charges-cronyism-behind-potential-covid-19-drug

END

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