兩周前，我寫了這篇科普 ， 再次給大家普及了利巴韋林的生殖毒性，又一次呼吁育齡期男女都要遠離利巴韋林。

我在文章中強調，根據(jù)國家藥監(jiān)局2023年新發(fā)布的通告 :

女性如果口服或者注射了利巴韋林，停藥后要嚴格避孕九個月才能備孕； 男性如果口服或者注射了利巴韋林，停藥后要嚴格避孕六個月才能備孕。

在這篇公眾號文章的評論區(qū)，我看到有網(wǎng)友留言問我 ：

“我們這邊醫(yī)院確認手足口都會開這個利巴韋林噴劑可用否？”

我當即回復： 不推薦，因為證據(jù)不足。

之后這位網(wǎng)友說她也這么跟朋友說，但是大家都說醫(yī)生開了就可以用，她也回答不太上來。

這個問題普通家長確實不太好回答。

鑒于這屆家長的素質普遍偏高，我就從專業(yè)藥師的角度給大家提供一個有理有據(jù)的回答模板，供大家以后遇到此類問題時參考。

01

先從病因角度回答，告訴對方手足口病是由多種腸道病毒感染引起的傳染病，截止目前沒有特效的抗病毒藥。

國內的證據(jù)可以參考衛(wèi)健委2018年發(fā)布的《手足口病診療指南》(以下簡稱“指南”)，指南中有兩句話可以拿出來解讀一下。

第一句話是 ：

“目前尚無特效抗EV藥物（注意：EV指的是引發(fā)手足口病的腸道病毒英文首字母縮寫）”。

這句話和世界衛(wèi)生組織《手足口病臨床管理和公共衛(wèi)生應對指南》中的“手足口病的臨床管理主要是支持性治療，沒有特異性抗病毒藥物”一個意思。

也和美國疾病預防控制中心（CDC）官網(wǎng)上陳述的“手足口病的治療主要包括支持性護理，緩解發(fā)燒或口腔潰瘍引起的疼痛癥狀，以及防止脫水”相一致，即此病沒有特效的抗病毒藥。

截取自CDC官網(wǎng)

好在這個病和流感類似，已經(jīng)有了預防重癥手足口病的疫苗，而且絕大多數(shù)孩子得了它后，也可以靠自己的免疫力自愈，重癥的孩子屬于極少數(shù)。

這可以用國家疾病預防控制局發(fā)布的傳染病報告數(shù)據(jù)加以佐證。

2023年全年，全國總計報告手足口發(fā)病人數(shù)超過168萬例，死亡1例。

2024年1-4月，總計報告手足口發(fā)病人數(shù)超過15萬，無死亡病例。

根據(jù)以往的經(jīng)驗，手足口發(fā)病高峰集中在6-7月份，預防重于治療。

數(shù)據(jù)來源：國家疾病預防控制局監(jiān)測預警司

繼續(xù)解讀指南。

指南中的第二句話是：

“利巴韋林靜脈滴注早期使用可有一定療效，若使用利巴韋林應關注其不良反應和生殖毒性?！?/p>

這句話的后半句是國內外專家的共識，不用進一步解釋。

但前半句“利巴韋林靜脈滴注早期使用可有一定療效”不是共識，指南中沒有提供可靠的證據(jù)支持。

而且，我檢索了很久，也沒有找到支持這半句話的可靠文獻，所以我們會看到在這份指南最后給出的手足口病臨床處置流程圖中，無論是門診治療，還是住院或ICU治療，主要治療部分都沒有利巴韋林的影子。

這從側面說明，指南制定專家組也認同利巴韋林不是治療手足口病的常規(guī)藥物。

手足口病臨床處置流程圖

截取自《手足口病診療指南》（2018年版）

這時候如果你手里剛好有利巴韋林這個藥品，你可能會指著說明書內容進一步問我：

為什么說明書里寫著 “用于病毒性上呼吸道感染，如病毒性鼻炎、咽峽炎、咽結膜熱或口咽部病毒感染”，或者說明書里寫著“用于皮膚皰疹病毒感染”？

02

我不得不誠實地告訴你，這里存在兩類問題你需要知道：

一類問題是有些利巴韋林劑型的說明書需要修訂；

另一類問題則是有些國外沒有劑型的利巴韋林需要更嚴格的監(jiān)管。

咱先說藥品說明書需要修訂的問題。

如果你讀過我以往寫的科普文章，你可能知道了利巴韋林最早是在1972年由美國研發(fā)上市的。

但因為它的生殖毒性和溶血性貧血等嚴重不良反應，國外對這個藥物的臨床使用非常謹慎，只批準上市了四種劑型，分別是口服的片劑、膠囊劑和溶液劑，以及霧化的吸入劑。

李清芳等研究人員發(fā)表的《利巴韋林兒童應用風險分析與建議》中，用一張圖表做了國內外利巴韋林劑型比較，我截取過來，你可以看一下，一目了然。

截取自李清芳等《利巴韋林兒童應用風險分析與建議》

對于口服的劑型，國外批準的適應癥是：

“與干擾素聯(lián)用，用于3歲及以上患有代償性肝病的慢性丙型肝炎患者。”

對于霧化吸入劑，國外批準的適應癥是：

“用于治療呼吸道合胞病毒引起的嚴重下呼吸道感染的住院嬰幼兒……且僅用于治療嚴重的下呼吸道感染，因為絕大多數(shù)呼吸道合胞病毒感染嬰幼兒病情輕微，有自限性（注：可自愈），不需要住院或抗病毒治療?！?/strong>

我們?yōu)槭裁匆P心國外批準的利巴韋林說明書上適應癥呢？你可能會有這樣的疑問。

那是因為根據(jù)國家藥監(jiān)局藥品審評中心發(fā)布的《化學藥品說明書及標簽藥學相關信息撰寫指導原則（試行）》要求：

“對于仿制藥，藥學信息原則上應與參比制劑信息保持一致?！?/strong>

看不懂這句話？

別著急，等我解釋了什么是“仿制藥”，什么是“參比制劑”你就懂了。

簡單來說，仿制藥就是模仿最早上市的藥品（也叫“原研藥品”）而生產(chǎn)的藥品，參比制劑就是原研藥品。

所以那句話的意思就是仿制藥說明書上的藥學信息應該和原研藥品說明書上的信息一致。

國外批準上市的利巴韋林片劑、膠囊劑和霧化吸收劑等原研藥品，我們國家藥監(jiān)局把它們列為了參比制劑。

以片劑為例，它的參比制劑是Roche（羅氏）制藥公司生產(chǎn)的、商品名叫做Copegus的利巴韋林片(見下圖)。

截取自國家藥監(jiān)局發(fā)布的《仿制藥參比目錄》（第三十五批）

因此，國內上市的與國外劑型一樣的利巴韋林，說明書信息都應該與這些原研藥品一致。

換句話說，口服和霧化吸入利巴韋林說明書上適應癥的內容不應該含有“用于治療病毒性上呼吸道感染”以及“皮膚皰疹病毒感染”之類的內容，這些劑型的利巴韋林需要修訂說明書。

那國外沒有批準上市的利巴韋林劑型就可以隨便寫適應癥嗎？ 比如注射劑、顆粒劑、噴霧劑、滴鼻劑、氣霧劑等下圖框出來的所有劑型。

截取自李清芳等《利巴韋林兒童應用風險分析與建議》

答案是不能。

按照我們國家藥品注冊分類，這些劑型的利巴韋林屬于改良型新藥類別，有著更嚴格的研發(fā)和上市監(jiān)管要求。

根據(jù)藥監(jiān)局藥品審評中心發(fā)布的《化學藥品改良型新藥臨床試驗技術指導原則》，在已知活性成分基礎上對藥物結構、劑型、處方工藝、給藥途徑、適應癥等進行優(yōu)化的，都屬于改良型新藥。

再根據(jù)《化學藥改良型新藥臨床藥理學研究技術指導原則（試行）》中對新增適應癥的要求：

“應提供新增適應癥擬定用法用量的選擇依據(jù)……如新增適應癥涉及特殊人群，必要時應開展特殊人群的PK研究和/或群體PK研究。”

這里的PK是藥物代謝動力學的英文縮寫，指的是藥物在體內的吸收、分布、代謝和排泄過程。

兒童屬于特殊人群，尤其需要這些研究數(shù)據(jù)確保兒童用藥安全。

所以你看，這類國外沒有劑型的利巴韋林，需要做的可不是單純修訂藥品說明書這么簡單。

而是需要把說明書上這些未進行該項實驗的欄目，都用真實去做的臨床試驗研究結果填寫進去，才能讓我們真正放心給兒童使用。

截取自2022版利巴韋林氣霧劑說明書

綜上所述，最后我再強調一下結論：

因為證據(jù)不足，所以我不推薦給患了手足口病或皰疹性咽峽炎的孩子使用利巴韋林。

當前正值手足口病和皰疹性咽峽炎的流行高峰期，我希望這份回答模板能夠在這個時候幫助到大家，用有理有據(jù)的理由去說服身邊的朋友，不要給孩子使用利巴韋林。