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直擊源頭，探索神經(jīng)免疫新未來！

6月12日~15日，第18屆中國醫(yī)師協(xié)會(huì)神經(jīng)內(nèi)科醫(yī)師年會(huì)（CNA 2025）在江西南昌盛大召開。在本次大會(huì)上，全球首款、同類首創(chuàng)的注射用重組B淋巴細(xì)胞刺激因子（BLyS）/增殖誘導(dǎo)配體（APRIL）雙靶點(diǎn)新型融合蛋白藥物——泰它西普引起廣泛關(guān)注與討論。在本次CNA大會(huì)中泰它西普的專題報(bào)告會(huì)上，北京醫(yī)院殷劍教授解讀了泰它西普治療全身型重癥肌無力（gMG）的Ⅲ期研究數(shù)據(jù)，上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬瑞金醫(yī)院陳晟教授對(duì)B細(xì)胞及漿細(xì)胞通路在神經(jīng)免疫疾病中的作用及神經(jīng)免疫疾病潛在生物標(biāo)志物的探索話題進(jìn)行了深度剖析。

（照片從左向右滑動(dòng)）

圖1 從左到右依次為：專題報(bào)告會(huì)會(huì)議現(xiàn)場(chǎng)、殷劍教授、陳晟教授

Ⅲ期研究公布*：

泰它西普顯著改善gMG患者的臨床癥狀，且安全耐受性良好

*注：尚未發(fā)表

泰它西普是一種重組人BLyS/APRIL雙靶點(diǎn)抗體蛋白，其獨(dú)特的結(jié)構(gòu)設(shè)計(jì)使其在抑制BLyS和APRIL細(xì)胞因子水平方面表現(xiàn)出更強(qiáng)效的特性，同時(shí)優(yōu)化的融合蛋白結(jié)構(gòu)提高了穩(wěn)定性和安全性[1-3]。本次殷劍教授解讀的Ⅲ期臨床試驗(yàn)是一項(xiàng)多中心、隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照的研究，旨在評(píng)估泰它西普治療gMG患者的有效性和安全性。

圖2 殷劍教授作學(xué)術(shù)分享

研究分為篩選期（4周）、雙盲治療期（24周）和開放治療期（24周）[4]。研究主要終點(diǎn)為第24周重癥肌無力日常生活活動(dòng)評(píng)分（MG-ADL）較基線的變化，次要終點(diǎn)包括第48周MG-ADL較基線的變化，第24、48周QMG評(píng)分較基線的變化，第24、48周MG-ADL評(píng)分降低≥3分的患者比例，第24、48周QMG評(píng)分降低≥5分的患者比例等。

圖3 泰它西普治療gMG的Ⅲ期臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)

結(jié)果顯示，治療24周時(shí)，泰它西普治療組的MG-ADL評(píng)分較基線下降6.4分，顯著高于安慰劑組（-1.6分，p<0.001），達(dá)到主要終點(diǎn)。這一獲益持續(xù)至后續(xù)治療，研究結(jié)果顯示，治療48周后，MG-ADL評(píng)分持續(xù)下降至-7.5分。

圖4 MG-ADL較基線變化

在其他次要終點(diǎn)方面：

• 自第4周開始，泰它西普治療組QMG評(píng)分較基線下降值顯著高于安慰劑組（-3.0 vs -1.6, p=0.03），治療24周，泰它西普組患者QMG評(píng)分較基線下降7.8分，降幅顯著高于安慰劑組（-7.8 vs -1.9，p＜0.001），24~48周內(nèi)，QMG評(píng)分持續(xù)保持下降趨勢(shì)，治療48周后，QMG評(píng)分持續(xù)下降至-9.8分。此外，安慰劑組自24周轉(zhuǎn)換為泰它西普后，QMG評(píng)分也迅速下降。

• 治療24周后，MG-ADL評(píng)分改善3分以上的患者比例達(dá)98.1%，治療48周后，MG-ADL評(píng)分改善3分以上的患者比例高達(dá)96.2%。

• 治療24周后，QMG評(píng)分較基線降低≥5分的患者比例持續(xù)上升達(dá)到87.0%，第48周時(shí)這一比例高達(dá)94.2%。而安慰劑組第24周時(shí)僅16.0%的患者QMG評(píng)分較基線降低≥5分；由安慰劑轉(zhuǎn)為泰它西普治療后，QMG評(píng)分較基線降低≥5分的患者比例明顯增加，第48周時(shí)QMG評(píng)分較基線降低≥5分的患者比例達(dá)到90.2%。

• 泰它西普治療24周，達(dá)到“改善及以上”的患者比例高達(dá)89%，較安慰劑組顯著增加；治療48周，持續(xù)使用泰它西普組達(dá)到改善及以上的患者比例達(dá)到96.2%，而安慰劑組自24周轉(zhuǎn)為泰它西普治療后，第48周達(dá)到“改善及以上”的患者比例也高達(dá)92.1%。

此外，泰它西普有效助力MG患者達(dá)到最小癥狀表達(dá)（MSE），患者生活質(zhì)量獲得提升。泰它西普治療組治療24周，達(dá)到MSE的患者比例為24.1%，自24周后安慰劑組轉(zhuǎn)為接受泰它西普治療，達(dá)到MSE的患者比例從4.0%快速增加至30%~40%。治療24周，泰它西普治療組MG-QOL評(píng)分較基線下降值均顯著高于安慰劑組（-8.2 vs -3.5，p＜0.001），第48周持續(xù)改善幅度超60%。

圖 5 泰它西普助力患者達(dá)到MSE

在癥狀改善方面，泰它西普自4周起即可顯著改善各肌群無力癥狀，同時(shí)改善肢體和呼吸肌無力癥狀。這一獲益隨治療進(jìn)行持續(xù)至48周，而安慰劑組自24周轉(zhuǎn)為接受泰它西普治療后，肌群癥狀和肢體、呼吸癥狀也獲得了迅速改善。

圖 6 泰它西普顯著改善gMG患者肌群癥狀、呼吸癥狀和肢體癥狀

安全性分析指出，泰它西普組的總體不良事件（AE）發(fā)生率與安慰劑組相當(dāng)，嚴(yán)重不良事件（SAE）發(fā)生率更低。雙盲治療期間，泰它西普組的感染類AE和感染類SAE發(fā)生率均低于安慰劑組。值得注意的是，泰它西普治療組的激素用量顯著降低，至48周時(shí)平均潑尼松劑量下降30%，表明泰它西普的應(yīng)用有助于降低激素用量，進(jìn)一步增加治療安全性。

殷劍教授在總結(jié)中指出，泰它西普在治療gMG的Ⅲ期研究中表現(xiàn)出顯著療效，能夠快速改善患者的臨床癥狀且療效持續(xù)，降低激素用量，并且整體安全耐受。該藥物的獲批為重癥肌無力患者帶來了新的治療選擇，有望進(jìn)一步改善患者的生活質(zhì)量。

聚焦B細(xì)胞及漿細(xì)胞通路：

泰它西普在神經(jīng)免疫領(lǐng)域大有可為！

隨著對(duì)中樞神經(jīng)系統(tǒng)（CNS）免疫調(diào)節(jié)機(jī)制的深入理解，B細(xì)胞及其分泌的自身抗體在神經(jīng)免疫疾病中的作用逐漸受到學(xué)界重視。陳晟教授指出，B細(xì)胞及漿細(xì)胞通路是神經(jīng)免疫疾病致病機(jī)制的核心環(huán)節(jié)。

圖7 陳晟教授作學(xué)術(shù)分享

B細(xì)胞可以通過多種機(jī)制跨越血腦屏障，進(jìn)入CNS并發(fā)生激活，進(jìn)而產(chǎn)生致病性抗體導(dǎo)致神經(jīng)元損傷，而這些抗體不僅可以直接損傷神經(jīng)元，還可以激活補(bǔ)體系統(tǒng)，進(jìn)一步加劇炎癥反應(yīng)[5]；而部分漿細(xì)胞及致病性抗體進(jìn)入到CNS是導(dǎo)致神經(jīng)系統(tǒng)損傷的根本原因[6]。因此，從源頭抑制B細(xì)胞/漿細(xì)胞及致病性自身抗體的產(chǎn)生或?yàn)樯窠?jīng)免疫疾病的治療策略。

圖 8 B細(xì)胞和漿細(xì)胞通路在神經(jīng)免疫炎癥中扮演重要角色

BLyS（BAFF）和APRIL是B細(xì)胞及漿細(xì)胞成熟發(fā)育通路中重要的兩種細(xì)胞因子，BLyS主要參與B細(xì)胞的發(fā)育成熟過程，而APRIL則主要參與漿細(xì)胞存活及分泌抗體的過程[7]。結(jié)合現(xiàn)有研究，陳晟教授指出，分泌抗體的漿細(xì)胞的存活需要BLyS與APRIL的協(xié)同驅(qū)動(dòng)，單獨(dú)抑制兩者中的任意一種，對(duì)漿細(xì)胞的存活影響較小。而只有BLyS和APRIL共同丟失，才能夠直接導(dǎo)致漿細(xì)胞死亡。因此，同時(shí)靶向BLyS與APRIL的治療藥物將為神經(jīng)免疫疾病帶來更多轉(zhuǎn)機(jī)。

事實(shí)上，越來越多的神經(jīng)系統(tǒng)疾病被證實(shí)與BLyS/APRIL有關(guān)：

• 在視神經(jīng)脊髓炎譜系疾病（NMOSD）和多發(fā)性硬化癥（MS）患者的腦脊液中，BAFF和APRIL的水平顯著高于健康對(duì)照組，并且與疾病的嚴(yán)重程度呈正相關(guān)[8]；

• 抗N-甲基-D-天冬氨酸受體（NMDAR）腦炎患者腦脊液中BAFF和APRIL水平也出現(xiàn)顯著升高，這在預(yù)后不良患者中尤其常見[9]；

• 相比健康對(duì)照及非炎癥性神經(jīng)?。≒NP），慢性炎性脫髓鞘性多發(fā)性神經(jīng)根神經(jīng)?。–IDP）患者血清中BAFF水平顯著升高，且在靜脈注射免疫球蛋白治療（IVIg）后顯著降低[10]；

• 相比非肌病對(duì)照組及非遺傳性肌營養(yǎng)不良患者，包涵體肌炎（IBM）和多發(fā)性肌炎（PM）患者中的BAFF和APRIL mRNA水平升高，BAFF水平蛋白表達(dá)增加[11]；

• 相比健康對(duì)照，成人gMG患者和兒童眼肌型重癥肌無力（OMG）患者血清中BAFF水平顯著升高，同AChR抗體滴度呈正相關(guān)[12,13]。

基于上述研究結(jié)果，陳晟教授指出，BAFF（BLyS）/APRIL是神經(jīng)免疫性疾病的潛在生物標(biāo)志物，也是重要的治療靶標(biāo)。

結(jié)語

BLyS/APRIL雙靶點(diǎn)抑制作為神經(jīng)免疫疾病治療的新銳策略展現(xiàn)出了巨大潛力！ 關(guān)鍵性Ⅲ期研究已確證，全球領(lǐng)先的雙靶點(diǎn)抑制劑泰它西普在gMG患者中取得了顯著的療效與可靠的安全性，為這一重點(diǎn)疾病帶來了里程碑式的治療突破。這一重大進(jìn)展不僅夯實(shí)了雙靶點(diǎn)通路的核心治療地位，更點(diǎn)燃了其在更廣闊神經(jīng)免疫領(lǐng)域應(yīng)用的希望之火。我們熱切期待泰它西普乘勢(shì)而上，加速拓展更多神經(jīng)免疫適應(yīng)癥的探索與獲批，用堅(jiān)實(shí)的科學(xué)證據(jù)與卓越的臨床獲益，惠及全球亟待新療法的廣大患者，重塑神經(jīng)免疫疾病的治療格局！

專家簡介

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殷劍 教授

• 國家老年醫(yī)學(xué)中心、北京醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科主任醫(yī)師

• 北京醫(yī)院神經(jīng)免疫和肌肉疾病診斷和治療中心核心成員，神經(jīng)免疫實(shí)驗(yàn)室執(zhí)行負(fù)責(zé)人

• 中國免疫學(xué)會(huì)神經(jīng)免疫分會(huì)委員

• 《卒中和神經(jīng)病學(xué)雜志》《阿爾茨海默病及相關(guān)病雜志》期刊審稿專家

• 北京市自然科學(xué)基金評(píng)委

• 北京市中西醫(yī)學(xué)會(huì)神經(jīng)內(nèi)科委員會(huì)副主任委員

• 北京市神經(jīng)內(nèi)科協(xié)會(huì)中西醫(yī)結(jié)合學(xué)會(huì)常務(wù)委員

• 中國阿爾茨海默病協(xié)會(huì)全國理事

• 泰它西普治療全身型重癥肌無力中國注冊(cè)研究的leading PI

• 參加多個(gè)科研項(xiàng)目并獲得多項(xiàng)榮譽(yù)，發(fā)表文章（含有SCI）65余篇，參編專著6部

• 主要研究領(lǐng)域：

  老年神經(jīng)病學(xué)和神經(jīng)免疫學(xué)的臨床研究；

  神經(jīng)免疫相關(guān)實(shí)驗(yàn)室檢測(cè)的臨床基礎(chǔ)和轉(zhuǎn)化研究。

陳晟 教授

• 上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬瑞金醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科 科副主任 主任醫(yī)師 教授 博士生導(dǎo)師

• 中華醫(yī)學(xué)會(huì)神經(jīng)病學(xué)分會(huì)神經(jīng)免疫學(xué)組委員

• 中國醫(yī)師協(xié)會(huì)神經(jīng)內(nèi)科醫(yī)師分會(huì)神經(jīng)免疫疾病專業(yè)委員會(huì)委員

• 中國卒中學(xué)會(huì)免疫分會(huì)神經(jīng)免疫學(xué)組委員

• 中國醫(yī)師協(xié)會(huì)神經(jīng)修復(fù)專委會(huì)神經(jīng)免疫學(xué)組 副組長

• 中國醫(yī)藥教育學(xué)會(huì)神經(jīng)免疫專委會(huì) 副主任委員

• 中國罕見病聯(lián)盟自身免疫性腦炎專委會(huì) 常委

• 國家神經(jīng)罕見疾病質(zhì)控專家組成員

• 上海市免疫學(xué)會(huì)神經(jīng)內(nèi)科專業(yè)委員會(huì)副主任委員

• 上海市神經(jīng)科學(xué)學(xué)會(huì)神經(jīng)免疫副主任委員

• 上海市醫(yī)學(xué)會(huì)神經(jīng)內(nèi)科分會(huì)青年副主任委員；神經(jīng)免疫、遺傳學(xué)組副組長

• 上海市醫(yī)師協(xié)會(huì)罕見病分會(huì)委員、上海中醫(yī)藥罕見病學(xué)會(huì)常委

• 第四屆中國醫(yī)師協(xié)會(huì)杰出青年神經(jīng)內(nèi)科醫(yī)師

• 柳葉刀主刊，

  Nature medicine

  審稿人

• 以第一作者或通訊作者在

  Lancet Neurology, Immunity，JAMA Neurology，Eclinicalmedicine，Radiology, Nature structural molecular biology，Brain，Annals of Neurology, Journal of Neuroinflammation, Autophagy，Neurology，Molecular Neurodegeneration

  等雜志發(fā)表論著、評(píng)述或短篇80余篇。影響因子610，他引次數(shù)4520； 參加編寫各類專著20余部。主持國家自然科學(xué)基金4項(xiàng)，入選上海青年科技啟明星，上海青年拔尖人才，上海市曙光學(xué)者，上海東方學(xué)者特聘教授，上海衛(wèi)健委醫(yī)苑新星杰出青年人才

參考文獻(xiàn)：

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