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“終點指標(biāo)”與“統(tǒng)計方法”匹配是RCT 研究設(shè)計的關(guān)鍵環(huán)節(jié)。

撰稿：王大寶

隨著心血管疾病成為全球范圍內(nèi)的主要死亡原因之一，如何通過高質(zhì)量的臨床研究推動疾病干預(yù)策略的優(yōu)化，已成為學(xué)界和監(jiān)管機(jī)構(gòu)的共同關(guān)注。在中國卒中學(xué)會第十一屆學(xué)術(shù)年會暨天壇腦血管病會議2025（CSA&TISC 2025），首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京天壇醫(yī)院谷鴻秋教授圍繞心血管臨床研究中常用的終點類型、設(shè)計邏輯、數(shù)據(jù)特性及統(tǒng)計分析策略，結(jié)合FDA監(jiān)管演變與多個經(jīng)典RCT案例，系統(tǒng)梳理“從終點設(shè)定到統(tǒng)計模型”全過程中的核心思考與常見誤區(qū)，力求為臨床研究者提供方法論指導(dǎo)。

圖1 谷鴻秋教授會議分享現(xiàn)場

一、心血管臨床研究終點指標(biāo)的演化與監(jiān)管背景

心血管結(jié)局在新藥臨床試驗中的重要性日益凸顯，尤其在糖尿病藥物研發(fā)領(lǐng)域表現(xiàn)尤為顯著。以降糖藥物的心血管結(jié)局臨床試驗（CVOT）為例，其設(shè)計為何普遍采用非劣效性試驗（noninferiority）？為何對照組常選用安慰劑而非活性藥物？這些選擇背后，折射出監(jiān)管要求與研究終點設(shè)定理念的深刻轉(zhuǎn)變。

2007年，NEJM發(fā)布薈萃分析，提示部分降糖藥可能增加心肌梗死與心血管死亡的風(fēng)險。FDA隨即于2008年出臺監(jiān)管指南，要求所有新上市降糖藥通過心血管非劣效性試驗驗證安全性。核心設(shè)定為：主要心血管事件的風(fēng)險比（HR）不得高于1.8（上市前）或1.3（上市后）。

圖 2 美國FDA發(fā)布的《新型降糖藥心血管風(fēng)險評估指南》部分內(nèi)容

谷鴻秋教授指出，CVOT之所以采用非劣效設(shè)計，是出于確保新藥不會增加心血管事件風(fēng)險的監(jiān)管初衷；選用安慰劑對照，則是為了在標(biāo)準(zhǔn)治療背景下識別其“附加效應(yīng)”，滿足安全性驗證的底線要求。

隨著SGLT2、GLP-1、DPP-4等新機(jī)制藥物的RCT結(jié)果陸續(xù)發(fā)布，多個試驗未顯示心血管風(fēng)險升高，反而觀察到潛在保護(hù)效應(yīng)?；谶@些新證據(jù)，FDA于2020年更新政策，不再強(qiáng)制所有降糖藥開展CVOT，而是轉(zhuǎn)向更為靈活、風(fēng)險導(dǎo)向的臨床評價策略。這一轉(zhuǎn)變，體現(xiàn)出終點設(shè)置不僅是研究策略選擇，更反映監(jiān)管思維隨證據(jù)動態(tài)調(diào)整的過程。

二、心血管臨床研究終點指標(biāo)的分類邏輯

心血管疾病相關(guān)的研究設(shè)計方面，如何明確研究重點、構(gòu)建合理的終點指標(biāo)體系？首先需要對心血管疾病的分類有深入了解，明確當(dāng)前臨床試驗中最常聚焦的疾病類型，包括冠心病、心肌梗死、腦卒中（尤其是缺血性卒中）、房顫、心力衰竭及高血壓等。這些疾病不僅發(fā)病率高、負(fù)擔(dān)重，且在實際研究中常被設(shè)為主要觀察對象，具有較高的臨床價值。

此外，從臨床試驗的階段來看，尤以大型Ⅲ期RCT最受重視，因其在驗證療效與安全性方面具備較高的證據(jù)等級。在此背景下，從統(tǒng)計學(xué)視角出發(fā)，對研究終點的分類、選擇及其數(shù)據(jù)屬性的合理設(shè)定，構(gòu)成了研究設(shè)計中不可或缺的重要組成部分。

2.1 終點指標(biāo)的分類維度與臨床含義

谷鴻秋教授總結(jié)終點指標(biāo)可以從以下幾個維度進(jìn)行分類。

表1 不同類型終點指標(biāo)的分類標(biāo)準(zhǔn)與特點匯總

2.2 終點指標(biāo)的數(shù)據(jù)類型與統(tǒng)計分析方法

從統(tǒng)計學(xué)角度看，臨床研究不僅要明確終點指標(biāo)本身的臨床意義和設(shè)定原則，還需深入考慮終點的“數(shù)據(jù)類型”與其對應(yīng)的統(tǒng)計處理方法。這是確保研究設(shè)計科學(xué)性、樣本量計算合理性以及結(jié)果解讀準(zhǔn)確性的基礎(chǔ)。

表2 終點指標(biāo)的數(shù)據(jù)類型分類及典型研究示例

2.3 統(tǒng)計學(xué)特性與分類方式

不同的數(shù)據(jù)類型在臨床試驗中具有不同的統(tǒng)計處理要求。例如，二分類變量適用于Logistic回歸，有序分類變量可能需用非參數(shù)檢驗，而時間到事件變量常涉及Cox回歸或生存分析。理解這些終點在統(tǒng)計學(xué)上的差異性，對于合理設(shè)計試驗方案和選擇統(tǒng)計方法至關(guān)重要。谷鴻秋教授從統(tǒng)計學(xué)特性出發(fā)，總結(jié)終點指標(biāo)可依據(jù)以下四個維度進(jìn)行歸類（見下表）。

表3 終點的統(tǒng)計學(xué)特性分類

2.4 終點的結(jié)構(gòu)特征與實際應(yīng)用

在心血管研究中，為提高事件率與分析效率，復(fù)合終點的使用非常廣泛。典型如主要心血管不良事件（MACE）、凈不良臨床事件（NACE）等，其結(jié)構(gòu)設(shè)計與解讀在統(tǒng)計與臨床兩端均具有挑戰(zhàn)性。

表4 終點的結(jié)構(gòu)與特點

綜上，合理的終點分類與設(shè)定不僅體現(xiàn)了研究目標(biāo)與疾病特性的匹配，也關(guān)乎試驗?zāi)芊窨茖W(xué)推進(jìn)與結(jié)果能否有效解釋，是設(shè)計過程中不可忽視的關(guān)鍵環(huán)節(jié)。為了更直觀地理解這些設(shè)計原則在臨床試驗中的實際運(yùn)用，下篇將介紹谷鴻秋教授以多個心血管疾病研究為例，系統(tǒng)梳理不同研究中終點設(shè)定、效應(yīng)指標(biāo)選擇與統(tǒng)計模型調(diào)整的實踐路徑。

責(zé)任編輯：夢琳

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