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引言

補體C5抑制劑作為靶向補體系統(tǒng)的創(chuàng)新療法，在自身免疫性神經(jīng)疾病領(lǐng)域不斷突破。在2025年6月21日~24日于芬蘭 赫爾辛基召開的歐洲神經(jīng)病學(xué)學(xué)會（EAN）年會上，多項研究聚焦于重癥肌無力（MG）、視神經(jīng)脊髓炎譜系疾病（NMOSD）等神經(jīng)免疫疾病，從改善癥狀、降低復(fù)發(fā)風(fēng)險到提升患者生活質(zhì)量，展現(xiàn)出創(chuàng)新生物制劑的臨床潛力。本文結(jié)合EAN2025年會上最新公布的14項研究數(shù)據(jù)，探討MG疾病特征及補體抑制劑在神經(jīng)免疫疾病領(lǐng)域的前沿進展，剖析其為患者帶來的治療變革與未來方向。

聚焦MG病理機制及臨床特征，探索管理優(yōu)化路徑

研究亮點導(dǎo)讀：

• MG自身抗體聚類分析：首次基于5種抗體將MG分為兩類自身抗體簇，其中簇2（RyR+/titin+/AChR+）患者病情更重、合并癥更多。在真實世界中，明確抗體譜可指導(dǎo)MG分層治療，高?；颊咝鑿娀芾?，有助于推動MGFA分型與抗體特征結(jié)合[1]；

• BEYOND研究：>60%經(jīng)治gMG患者仍飽受癥狀波動困擾，80%患者認為更好控制可顯著提高生活質(zhì)量。該研究凸顯現(xiàn)有治療未滿足需求，強調(diào)治療上需以患者為中心，以功能恢復(fù)為目標，全面優(yōu)化綜合干預(yù)策略[2]；

• 針對中國gMG急性加重患者的大樣本真實世界研究：納入476例gMG患者，全面分析急性加重期治療模式、住院負擔(dān)及臨床結(jié)局。研究結(jié)果將有助于明確中國gMG急性加重的經(jīng)濟負擔(dān)，推動醫(yī)保覆蓋優(yōu)化，同時助力風(fēng)險分層，指導(dǎo)急性加重標準化管理流程[3]。

MG臨床特征與疾病負擔(dān)

MG的自身抗體：聚類分析及臨床相關(guān)性

該研究旨在探討MG患者中自身抗體及其與臨床特征的相關(guān)性，共回顧了664名MG患者的醫(yī)療記錄，對檢測出的5種自身抗體（AChR、MuSK、titin、RyR和LRP4）進行聚類分析，并比較了各聚類之間的不同臨床表現(xiàn)，此外還進行了單獨的關(guān)聯(lián)分析，評估個體自身抗體與臨床表現(xiàn)及不同MGFA亞型之間的關(guān)系[1]。

• 該研究發(fā)現(xiàn)了MG患者中存在兩種獨立的自身抗體簇，其臨床表現(xiàn)存在顯著差異：簇1中的485例患者以RyR抗體-、titin抗體-和AChR抗體-為主，簇2中的179例患者則以RyR抗體+、titin抗體+和AChR抗體+為主。簇2患者年齡更大，定量重癥肌無力評分（QMG）更高，且高血壓、糖尿病、心腦血管疾病及眼部病變等并發(fā)癥發(fā)生風(fēng)險顯著增加。

• 個體抗體分析顯示，男性患者更易出現(xiàn)AChR抗體陽性和titin抗體陽性，高齡則與AChR抗體、RyR抗體及titin抗體陽性相關(guān)。

• MGFA分型比較發(fā)現(xiàn)，AChR抗體、MuSK抗體、titin抗體、并發(fā)癥、胸腺瘤及高血壓在不同亞型間存在顯著差異。隨著MG嚴重程度從I型進展至V型，AChR抗體、RyR抗體和titin抗體陽性率在IIa型達到峰值；MuSK抗體陽性患者相對罕見，主要集中于b亞型組，且該組患者心腦血管疾病發(fā)生率高于a亞型組[1]。

BEYOND研究：gMG患者的殘留癥狀及日常生活負擔(dān)

BEYOND研究聚焦gMG患者經(jīng)治后的殘留癥狀及其變化情況，并分析了這種癥狀波動對患者日常生活造成的影響。研究納入14例女性患者和5例男性患者，目前主要接受糖皮質(zhì)激素（n=12）、膽堿酯酶抑制劑（n=12）、免疫抑制劑（n=9）、血漿置換/IVIg（n=4）治療，少數(shù)患者接受C5補體抑制劑（n=1）、FcRn拮抗劑（n=1）和抗CD20單抗（n=2）治療，患者接受治療后均有殘留癥狀。結(jié)果顯示，各有超過60%的患者報告殘留癥狀顯著影響其家務(wù)勞動、個人愛好、社會交往、職業(yè)/學(xué)業(yè)能力及未來發(fā)展規(guī)劃，80%及以上患者贊同，若癥狀獲得更好控制，將顯著提升其生活質(zhì)量滿意度，具體表現(xiàn)為可更自主地參與偏好活動。該研究突破了臨床醫(yī)生認知，從患者視角全面呈現(xiàn)gMG殘留癥狀負擔(dān)，為改善患者生活提供依據(jù)[2]。

真實世界研究：中國gMG急性加重患者的治療模式與經(jīng)濟負擔(dān)

該項真實世界研究聚焦中國gMG急性加重患者治療模式與經(jīng)濟負擔(dān)，將收集包括人口統(tǒng)計學(xué)信息、病史、體格檢查、MG相關(guān)量表評分、實驗室檢查等臨床數(shù)據(jù)，數(shù)據(jù)收集目前已收集15個研究中心的476例患者數(shù)據(jù)，剩余數(shù)據(jù)持續(xù)收集中。分析包括住院時長、費用、置管時間、ICU停留時長等疾病負擔(dān)以及挽救性治療（如 IVIG/PE 等）、急性期治療相關(guān)費用等治療負擔(dān)，還將分析感染率、氣管切開頻率、并發(fā)癥、全因死亡率等指標。目前研究已在數(shù)據(jù)收集和分析上取得階段性成果，隨著研究推進，有望為中國gMG急性加重患者的臨床治療及經(jīng)濟負擔(dān)管理，提供重要科學(xué)依據(jù)與實踐指導(dǎo)[3]。

圖1 研究設(shè)計

補體C5抑制劑治療gMG的臨床研究進展

MG是一種由自身抗體介導(dǎo)的神經(jīng)肌肉接頭疾病，其中補體激活在AChR抗體陽性MG的發(fā)病機制中起關(guān)鍵作用。近年來，補體C5抑制劑的出現(xiàn)為MG的治療提供了新的靶向干預(yù)策略。本次EAN大會上多項關(guān)鍵研究探索了補體C5抑制劑在gMG中的治療潛力。這些真實世界與前瞻性研究不僅驗證了補體抑制劑的療效和安全性，還為精準分層治療提供了循證依據(jù)，推動MG從傳統(tǒng)免疫抑制向靶向治療的范式轉(zhuǎn)變。

研究亮點導(dǎo)讀：

• 單中心隊列研究：依庫珠單抗治療難治性AChR抗體陽性gMG的快速起效策略：難治性AChR抗體陽性gMG患者經(jīng)依庫珠單抗治療5周內(nèi)MG-ADL評分下降73%，療效持續(xù)穩(wěn)定，不良事件輕微，顯示依庫珠單抗在真實世界中快速起效，為治療難治性gMG提供了依據(jù)[4]。

• 德國真實世界研究：通過TSQM-9量表量化表明瑞利珠單抗在治療便利性和提升總體滿意度方面的優(yōu)勢，該研究從“以患者為中心”角度驗證長效補體抑制劑對gMG患者[n=62，其中59例（95%）患者AChR抗體陽性]治療依從性和生活質(zhì)量的改善價值[5]；

• 全球注冊研究為降低免疫抑制劑負擔(dān)提供治療依據(jù)：該研究顯示引入瑞利珠單抗治療AChR抗體陽性gMG后30.3%患者成功減停1種及以上聯(lián)合免疫抑制劑，76.9%患者潑尼松使用劑量降低至10mg/天及以下。該研究顯示瑞利珠單抗的“免疫抑制劑減負治療”潛力[6]。

• 補體C5抑制劑Zilucoplan治療AChR抗體陽性gMG的真實世界研究：該項真實世界研究評估了Zilucoplan治療AChR抗體陽性gMG患者的療效和安全性，最終認為Zilucoplan為難治型MG患者提供了一種高效、安全性良好且易于使用的新療法，但仍需更大樣本和長期觀察以進一步驗證療效與安全性[7]。

單中心研究：依庫珠單抗在難治性AChR抗體陽性成人gMG患者中快速起效

該研究納入8例AChR抗體陽性難治性成人gMG患者，給予依庫珠單抗治療，在治療前（T0）、治療5周后（T1）及之后每隔3個月（T2）進行數(shù)據(jù)評估。其中25%的患者有胸腺瘤手術(shù)史。結(jié)果顯示，治療5周后，患者MG-ADL平均評分從基線的8.38分降至治療后降至2.13分（P = 0.001），QMG評分從基線13.75分降至5.63分（P = 0.001），后續(xù)隨訪中保持穩(wěn)定改善。從T0至T1，MG-ADL評分的平均變化百分比為-73%（±20%），表明患者日常生活活動執(zhí)行能力得到顯著、快速改善。在安全性方面，所有患者在治療前都接種了腦膜炎球菌疫苗，隨訪期間無患者出現(xiàn)疑似腦膜炎球菌感染癥狀，37%患者未報告任何不良事件，余63%患者報告了頭痛（25%）、肺炎（25%）和COVID19（12.5%），無患者出現(xiàn)臨床癥狀惡化或需求進行挽救治療。該單中心研究顯示，在真實醫(yī)療環(huán)境中依庫珠單抗對于AChR抗體陽性難治性gMG患者的療效顯著且持久，這些發(fā)現(xiàn)與REGAIN研究中的結(jié)果一致[4]。

圖 3 患者接受依庫珠單抗治療后MG-ADL和QMG評分變化

德國真實世界研究：瑞利珠單抗治療gMG患者的真實療效與安全性

該項前瞻性多中心觀察性研究納入德國6家中心、62例gMG患者[含補體抑制劑初治者、從依庫珠單抗轉(zhuǎn)換為瑞利珠單抗者，其中59例（95%）患者AChR抗體陽性，患者基線時合并潑尼松、硫唑嘌呤、嗎替麥考酚酯、甲氨蝶呤治療]，旨在評估患者接受瑞利珠單抗治療期間的滿意度。結(jié)果顯示，在瑞利珠單抗治療6個月期間，通過治療滿意度問卷（TSQM-9）評估，“便利性”“有效性”“總體滿意度” 等子維度隨治療呈現(xiàn)積極變化，患者對瑞利珠單抗治療的整體滿意度提升。在療效方面，患者MG-ADL、QMG等評分改善，治療26周內(nèi)癥狀逐步緩解，臨床效果與既有認知一致；在安全性方面，僅發(fā)生2例嚴重不良事件（胰腺炎、蜂窩織炎 ），均判定與瑞利珠單抗無明確關(guān)聯(lián)；未出現(xiàn)腦膜炎球菌感染，安全性良好。該研究認為瑞利珠單抗治療gMG在真實世界中展現(xiàn)出良好的安全性、有效性，能提升患者滿意度[5]。

圖 9 瑞利珠單抗治療期間患者滿意度變化

聚焦激素減量，瑞利珠單抗助力gMG個體化治療策略

該項全球 MG SPOTLIGHT注冊研究（NCT04202341）旨在評估瑞利珠單抗在AChR抗體陽性gMG 患者中的臨床結(jié)局，通過分析瑞利珠單抗治療后患者聯(lián)合免疫抑制劑的使用變化，探討其減少激素依賴的潛力。納入接受瑞利珠單抗治療≥6個月且具有完整聯(lián)合免疫抑制劑（ISTs）治療（包括硫唑嘌呤、嗎替麥考酚酯、靜脈注射免疫球蛋白/血漿置換、甲氨蝶呤及OCS）數(shù)據(jù)的患者。共納入44例患者符合分析標準（男性70.5%；入組平均年齡68.3±13.0歲；瑞利珠單抗平均治療時長1.3±0.8年）。經(jīng)瑞利珠單抗治療后，33例患者中有10例（30.3%）停用≥1種聯(lián)合ISTs，其中3例（30%）和8例（80%）分別于治療開始后3個月內(nèi)和6個月內(nèi)實現(xiàn)停藥。每日OCS用量≤5mg和≤10mg的患者比例從基線時的11/26例（42.3%）和16/26例（61.5%），分別提升至治療3個月后的14/26例（53.8%）和20/26例（76.9%），以及治療6個月后的16/26例（61.5%）和20/26例（76.9%） [6] 。

在安全性方面，瑞利珠單抗耐受性良好，與既往分析和臨床試驗數(shù)據(jù)一致。研究觀察到，瑞利珠單抗治療可減少AChR抗體陽性gMG 患者對聯(lián)合免疫抑制劑和OCS的依賴，表現(xiàn)出降低激素劑量的作用[6]。

補體C5抑制劑Zilucoplan治療AChR抗體陽性全身型重癥肌無力的真實世界研究

本研究基于同情用藥項目GM0025IT，評估了Zilucoplan治療AChR抗體陽性gMG患者的療效和安全性。共納入15例病情嚴重、治療需求高的患者（女/男12/3，平均年齡55歲），每日自行皮下注射Zilucoplan，原有藥物維持不變。療效主要通過MG-ADL和QMG評分動態(tài)監(jiān)測。結(jié)果顯示，Zilucoplan首次注射一周后即觀察到MG-ADL評分較基線（10.4±3.5分）下降，平均改善1.67分（范圍-4至0分）。第4周和第24周時分別改善3.8分和7.27分。QMG評分方面，第4周和第24周較基線（16.5±5.7分）分別下降3.86分和7.28分?；颊邔λ幬锬褪芰己谩⒆灾髯⑸浔憷?，安全性突出。該研究認為Zilucoplan為難治型MG患者提供了一種高效、安全性良好且易于使用的新療法，但仍需更大樣本和長期觀察以進一步驗證療效與安全性[7]。

臨床突破與多元進展：NMOSD 診療新路徑探索

NMOSD作為一種自身免疫性神經(jīng)系統(tǒng)疾病，妊娠患者的治療、個體化治療及與風(fēng)濕性疾病共病的復(fù)雜診療均為臨床難題。以下通過本次EAN大會上的3項研究，包括依庫珠單抗在孕期 NMOSD 復(fù)發(fā)中的應(yīng)用、其療效與基因多態(tài)性的關(guān)聯(lián)，以及抗IL-23療法用于NMOSD合并風(fēng)濕性疾病的嘗試，為突破診療困境提供新方向，同時剖析NMOSD診療在特殊人群、精準醫(yī)學(xué)及共病管理維度的探索與進展。

研究亮點導(dǎo)讀

• 依庫珠單抗治療1例妊娠期間復(fù)發(fā)的AQP4抗體陽性NMOSD：該病例報道首次顯示依庫珠單抗在妊娠中晚期（16-38周）應(yīng)用的安全性，支持依庫珠單抗作為孕期AQP4抗體陽性 NMOSD 的預(yù)防復(fù)發(fā)治療的安全性，雖需更大樣本確證新生兒安全性及優(yōu)化劑量，但良好結(jié)局體現(xiàn)了該藥物的安全性[8]；

• 基因?qū)虻纳镏苿┚珳手委熗黄?/strong>：該研究首次發(fā)現(xiàn)rs17611 C>T變異攜帶者對依庫珠單抗反應(yīng)更佳（EDSS改善幅度提高50%），揭示亞洲人群特有的治療優(yōu)勢。該研究提出首個基于基因多態(tài)性的NMOSD分層治療策略，推動補體抑制劑從“經(jīng)驗用藥”到“基因檢測指導(dǎo)用藥”的范式轉(zhuǎn)變[9]。

• 抗IL-23療法治療NMOSD合并多種風(fēng)濕性疾病的病例報告：該病例報告了一名例58歲合并多種風(fēng)濕性疾病的NMOSD 女性患者的疾病歷程，患者病情出現(xiàn)進展與惡化后原有免疫抑制治療方案療效不佳，換用IL-23抑制劑后實現(xiàn)病情控制[10]。

依庫珠單抗治療1例妊娠期間復(fù)發(fā)的AQP4抗體陽性NMOSD

1名27 歲女性孕16周時AQP4抗體陽性NMOSD復(fù)發(fā)，EDSS評分為7.0。孕16周起用依庫珠單抗治療，首月900mg /周，次月1200mg兩周一次；孕38周剖宮產(chǎn)，胎兒無異常，新生兒為2.7kg男嬰，1、5、10分鐘Apgar評分均為10分；孕期除妊娠期糖尿病，無子癇前期、子癇等并發(fā)癥，NMOSD未再復(fù)發(fā)。 該病例支持依庫珠單抗作為孕期AQP4抗體陽性 NMOSD 的預(yù)防復(fù)發(fā)治療的安全性，雖需更大樣本確證新生兒安全性、優(yōu)化劑量，但良好結(jié)局體現(xiàn)其安全性，有生育需求的NMOSD患者，孕前咨詢和多學(xué)科照護仍很關(guān)鍵[8]。

依庫珠單抗治療亞洲AQP4抗體陽性 NMOSD患者的療效與基因多態(tài)性有關(guān)

該項前瞻性觀察性研究旨在評估依庫珠單抗在中國AQP4抗體陽性 NMOSD 患者中的臨床療效，及其與 rs17611 基因多態(tài)性的相互作用，以優(yōu)化個性化治療方案。共納入2024 年 8 月至2025年3月期間，中南大學(xué)湘雅醫(yī)院5例急性發(fā)作的 AQP4-IgG 血清陽性 NMOSD 患者。該研究發(fā)現(xiàn)，rs17611 C>T 變異攜帶者（n=2）：EDSS 評分改善更顯著，中位降低 1.5 分（范圍 1.0-2.0），優(yōu)于野生型患者（n=3）的中位降低 1.0 分（范圍 1.0-1.5，P=0.042）。結(jié)果提示，rs17611可能是潛在的NMOSD 精準給藥的生物標志物，建議在亞洲人群中采用基因型指導(dǎo)的劑量遞增方案[9]。

抗IL-23療法治療NMOSD合并多種風(fēng)濕性疾病的病例報告

NMOSD常與其他自身免疫性疾病共存，IL-23 抑制劑此前用于治療風(fēng)濕性疾病，但在 NMOSD 單藥治療或聯(lián)合治療中其療效和安全性數(shù)據(jù)有限。該研究報道了58 歲女性患者，患有多種風(fēng)濕性疾?。úド⑿阅摪捫糟y屑病、干燥綜合征、結(jié)節(jié)性癢疹 ）和 NMOSD ，2012年時患者出現(xiàn)單側(cè)視神經(jīng)炎，予以糖皮質(zhì)激素和甲氨蝶呤（MTX）治療，2014年患者復(fù)發(fā)，出現(xiàn)多發(fā)幕上和幕下強化病灶、腦脊液細胞增多，血清AQP4抗體陽性，加用利妥昔單抗（RTX），2014~2022患者病情穩(wěn)定，維持低劑量激素和MTX和規(guī)律RTX治療。2023~2024年患者出現(xiàn)風(fēng)濕性和皮膚疾病惡化，對高劑量糖皮質(zhì)激素和MTX無反應(yīng)，采用抗IL-23（Guselkumab）聯(lián)合RTX治療后實現(xiàn)良好的整體控制。該研究認為除抗CD20等常用于NMOSD 的藥物外，IL-23抑制劑或可成為這類患者管理的新治療選擇，且目前未記錄到重大安全警告 [10] 。

結(jié)語

從本次EAN2025年會公布的研究成果來看，生物制劑在神經(jīng)免疫疾病領(lǐng)域的突破正重塑MG與NMOSD的治療格局。在MG領(lǐng)域，無論是依庫珠單抗對難治性AChR抗體陽性成人gMG患者的快速起效、瑞利珠單抗在激素減量中的優(yōu)勢，還是MG自身抗體聚類分析，研究證實補體靶向治療已從“對癥干預(yù)” 邁向 “精準調(diào)控”；而在NMOSD治療領(lǐng)域，上述研究則為罕見病妊娠管理與精準醫(yī)療提供了新范式探索。

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疫苗聲明：

所有使用依庫珠單抗的患者必須接種四價腦膜炎疫苗（ACYW135），在有條件的情況下接種B型疫苗，詳細請見依庫珠單抗注射液說明書【注意事項】。

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審批編碼：CN-162445 過期日期：2025-10-10

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