山東大學(xué) Kai Qian 等人，在《npj Flexible Electronics》上發(fā)布了一篇題為“High-strength mechanically gradient hydrogels via physical crosslinking for tendon-mimetic tissue repair”的研究論文。論文內(nèi)容如下：

一、摘要

在組織工程領(lǐng)域，模仿肌肉 - 肌腱 - 骨骼力學(xué)梯度變化的生物仿生材料的制備仍面臨巨大挑戰(zhàn)，而采用簡單、環(huán)保的方法則更是難上加難。此類力學(xué)梯度對肩袖、跟腱等肌腱修復(fù)補(bǔ)片的應(yīng)用極為關(guān)鍵，可防止應(yīng)力遮擋，確保應(yīng)力均勻分布，從而解決傳統(tǒng)修復(fù)中常見的應(yīng)力集中問題。在本研究中，作者提出一種策略，即使在高含水量條件下也能實(shí)現(xiàn)高強(qiáng)度，支持可編程的模量/結(jié)構(gòu)梯度，具有廣泛的適用性。以肩袖修復(fù)為模型系統(tǒng)，本研究成功實(shí)現(xiàn)了體內(nèi)組織再生，并結(jié)合實(shí)時(shí)傳感能力，為康復(fù)方案提供定量數(shù)據(jù)。這些水凝膠展現(xiàn)出區(qū)域機(jī)械性能的精確調(diào)控與無縫界面過渡，模仿了天然組織的層級結(jié)構(gòu)。這一方法不僅優(yōu)于傳統(tǒng)手段，改善了愈合效果，還為康復(fù)訓(xùn)練建立了定量化的標(biāo)準(zhǔn)。

二、背景介紹

生物組織復(fù)雜的層級結(jié)構(gòu)體現(xiàn)了自然工程的卓越能力，其中異質(zhì)層和跨越多個(gè)長度尺度的結(jié)構(gòu)協(xié)同作用，促進(jìn)了復(fù)雜的生理功能。這種兼具力學(xué)性能和微觀結(jié)構(gòu)漸變的復(fù)雜架構(gòu)，在生物材料與組織工程領(lǐng)域復(fù)制難度極高。對于承受負(fù)載的組織界面（如肩袖、跟腱和髕腱等諸多肌腱系統(tǒng)）來說，從柔軟肌肉到堅(jiān)硬骨骼的無縫過渡對高效傳力和關(guān)節(jié)穩(wěn)定至關(guān)重要。肌腱在力傳遞和關(guān)節(jié)活動(dòng)中發(fā)揮著重要的機(jī)械作用，但其有限的再生能力使其容易受傷。肌腱撕裂的發(fā)生率因解剖位置而異，肩袖撕裂的報(bào)告發(fā)生率為6%–39%，跟腱為0.05%-0.5%，髕腱為0.5%。肩袖肌腱撕裂（RCT）的發(fā)生率還隨年齡和撕裂模式大幅變化，流行病學(xué)數(shù)據(jù)顯示其患病率在 6% - 39% 之間，60 歲以上患者更為多見。尤其是巨大撕裂（>5 厘米），因復(fù)雜的病理解剖和高復(fù)發(fā)率，給臨床帶來極大挑戰(zhàn)。目前修復(fù)策略多依賴各種縫合技術(shù)直接將肌腱固定于骨骼。但這些方法常導(dǎo)致錨定部位應(yīng)力集中，引發(fā) “琴弦效應(yīng)”，修復(fù)失敗在所難免。傳統(tǒng)均質(zhì)補(bǔ)片雖旨在加強(qiáng)修復(fù)效果，但未能有效解決這一問題。補(bǔ)片機(jī)械強(qiáng)度不足會再次斷裂，而過于堅(jiān)硬則導(dǎo)致應(yīng)力遮擋，引發(fā)補(bǔ)片下肌肉萎縮及其他并發(fā)癥，阻礙愈合（圖 1a、1b）。這些局限凸顯了對生物仿生補(bǔ)片的需求，它要能有效復(fù)制肌肉、肌腱和骨骼之間復(fù)雜的機(jī)械過渡，防止再撕裂，維持生理功能并促進(jìn)愈合（圖 1c）。理想的補(bǔ)片應(yīng)展現(xiàn)出機(jī)械性能的連續(xù)梯度，其強(qiáng)度過渡跨越多個(gè)數(shù)量級，以匹配從柔軟肌肉到堅(jiān)硬骨骼的自然組織界面，同時(shí)集成感應(yīng)能力以進(jìn)行術(shù)后監(jiān)測。

基于此，作者提出了一種新的定向退火鑄造（DAC）方法，用于制造力學(xué)性能可編程的漸變高強(qiáng)度水凝膠。這種方法能夠設(shè)計(jì)出力學(xué)性能與天然組織界面相匹配的補(bǔ)片，同時(shí)具備應(yīng)變傳感功能，可在不引發(fā)炎癥的情況下增強(qiáng)監(jiān)測能力（圖1d）。作者的方法通過對聚乙烯醇（PVA）水凝膠的結(jié)構(gòu)進(jìn)行空間調(diào)制來實(shí)現(xiàn)生物模擬，構(gòu)建出具有不同密度和結(jié)晶度的取向多孔結(jié)構(gòu)，從而實(shí)現(xiàn)仿生效果（圖1e）。該方法的主要?jiǎng)?chuàng)新之處在于其單元可編程性，能夠在前所未有的范圍內(nèi)精確控制力學(xué)性能。這種廣泛的可編程性源于作者通過DAC方法實(shí)現(xiàn)的異常強(qiáng)大的力學(xué)性能，其拉伸應(yīng)力上限可達(dá)43.5兆帕，斷裂應(yīng)變達(dá)275%，斷裂韌性達(dá)1150千焦/平方米，楊氏模量達(dá)105.6兆帕。重要的是，作者的方法在多種材料系統(tǒng)中展現(xiàn)出通用性，能夠在沒有化學(xué)添加劑的情況下編程多種水凝膠系統(tǒng)的力學(xué)性能。這種可編程性適用于一維、二維和三維結(jié)構(gòu)，使其潛在應(yīng)用不僅限于肩袖修復(fù)，還可廣泛應(yīng)用于各種生物制造場景。此外，DAC方法具有簡單、可擴(kuò)展且不需要化學(xué)添加劑等關(guān)鍵優(yōu)勢，使其有望用于大規(guī)模制造。所得水凝膠在一個(gè)單一的整體結(jié)構(gòu)內(nèi)展現(xiàn)出力學(xué)性能的連續(xù)梯度，緊密模仿天然組織界面。通過彌合合成材料與復(fù)雜生物結(jié)構(gòu)之間的差距，作者的方法為開發(fā)下一代能夠更真實(shí)地復(fù)制天然組織復(fù)雜性的生物材料開辟了新途徑，有可能徹底變革組織工程和再生醫(yī)學(xué)的各個(gè)領(lǐng)域。

圖1 | 機(jī)械編程強(qiáng)水凝膠肩袖撕裂（RCT）貼片的示意圖。示意圖展示了通過縫合修復(fù)大規(guī)模肩袖撕裂（RCT）的過程：a 僅縫合，b 使用均勻貼片進(jìn)行縫合，c 使用機(jī)械編程貼片進(jìn)行縫合。d 機(jī)械編程強(qiáng)水凝膠肩袖撕裂（RCT）貼片及肩部運(yùn)動(dòng)監(jiān)測的示意圖。e 機(jī)械編程水凝膠用于肩袖撕裂（RCT）貼片的結(jié)構(gòu)示意圖。

三、內(nèi)容詳解

3.1 機(jī)械可調(diào)控水凝膠的制備及其機(jī)械性能

圖2 | 機(jī)械編程強(qiáng)力水凝膠的DAC策略示意圖。a 采用DAC策略制造機(jī)械編程強(qiáng)PVA水凝膠的示意圖。b 不同聚合物包封厚度的PVA水凝膠的掃描電子顯微鏡（SEM）圖像。c 在編程DAC策略下水凝膠的機(jī)械和結(jié)構(gòu)演變示意圖。d 導(dǎo)致PVA水凝膠結(jié)構(gòu)和結(jié)晶度優(yōu)化的DAC過程示意圖。

圖3 | MP-PVA水凝膠的機(jī)械性能。a 不同區(qū)域用不同顏色標(biāo)記的MP-PVA水凝膠在30%應(yīng)變下的光學(xué)拉伸照片。b 以模擬應(yīng)力剖面展示區(qū)域性程序化MP-PVA在30%應(yīng)變下的應(yīng)力分布。c 不同PI包封厚度的MP-PVA水凝膠的拉伸應(yīng)力-應(yīng)變曲線。d 腱骨界面處的機(jī)械梯度。e 由MP-PVA水凝膠制備的肩袖撕裂（RCT）貼片在100%應(yīng)變下的光學(xué)拉伸照片（軟硬區(qū)域用不同顏色標(biāo)記）。f 在40%應(yīng)變條件下，以0.2 Hz頻率進(jìn)行連續(xù)500個(gè)加載-卸載循環(huán)的耐久性測試，測試對象為用MP-PVA水凝膠制備的肩袖撕裂（RCT）貼片。g 100 μm PI包封區(qū)域與400 μm PI包封區(qū)域界面掃描電子顯微鏡（SEM）圖像。h 將MP-PVA水凝膠貼片縫合到縫線上的縫線保持力測試，施加25 N力量，進(jìn)行500個(gè)循環(huán)。

3.2 肩袖撕裂（RCT）貼片潛在應(yīng)用的示范

圖4 | MP-PVA水凝膠作為RCT補(bǔ)丁的應(yīng)用示范。a 在兔模型中使用RCT補(bǔ)丁修復(fù)大規(guī)模RCT。b 顯示使用縫合、H-PVA補(bǔ)丁和MP-PVA補(bǔ)丁進(jìn)行大規(guī)模RCT重建手術(shù)的過程照片。c 評估使用縫合、MP-PVA補(bǔ)丁和H-PVA補(bǔ)丁修復(fù)的肩袖組織重建的照片。d 代表性的生物力學(xué)測試中使用MP-PVA水凝膠補(bǔ)丁、均勻補(bǔ)丁以及無補(bǔ)丁的RCT修復(fù)的力-位移曲線，觀察時(shí)間為4周。e H&E和馬松染色顯示在4周后用MP-PVA補(bǔ)丁處理的RCT補(bǔ)?。▍^(qū)域B、I和T分別對應(yīng)骨組織、界面和肌腱）。f 評估在兔體內(nèi)植入補(bǔ)丁后28天的炎癥反應(yīng)（**P值 < 0.01）。g 在體內(nèi)實(shí)驗(yàn)中監(jiān)測肩關(guān)節(jié)活動(dòng)特征的前臂伸展和后彎。

3.3 DAC技術(shù)的可擴(kuò)展性

圖5 | DAC策略的應(yīng)用開發(fā)。a 大面積二維機(jī)械編程水凝膠貼片的連續(xù)制造示意圖。b 機(jī)械編程水凝膠纖維的連續(xù)制造。c 胃壁層次結(jié)構(gòu)的示意圖。d 定向退火鑄造的三維機(jī)械編程示意圖。e SEM圖像顯示了具有不同孔徑的三維水凝膠中區(qū)域A（0 μm PI）和區(qū)域B（100 μm PI）的截面微觀結(jié)構(gòu)。

四、全文總結(jié)

現(xiàn)有水凝膠材料在達(dá)到界面骨骼端所需高強(qiáng)度的同時(shí)，難以兼顧軟組織端的適當(dāng)柔順性，這進(jìn)一步限制了其在全面模擬組織特性方面的有效性。本研究提出了一種綠色、通用且簡便的定向退火鑄造（DAC）策略，用于制備高強(qiáng)度且力學(xué)性能可編程的生物仿生水凝膠。DAC方法在空間選擇性編程方面的簡便性，能夠在一個(gè)水凝膠單元內(nèi)無縫集成具有不同拉伸強(qiáng)度和模量的水凝膠模塊。通過一次性步驟，DAC在水凝膠的不同區(qū)域構(gòu)建了差異化的定向多孔結(jié)構(gòu)，從而實(shí)現(xiàn)了力學(xué)性能的顯著增強(qiáng)和局部精確調(diào)節(jié)。這種方法的一個(gè)關(guān)鍵特點(diǎn)是，在具有剛度梯度的相鄰區(qū)域之間保持了良好的界面連接特性。這種能力使得設(shè)計(jì)出能夠有效模擬肌腱 - 骨骼界面強(qiáng)度的生物仿生補(bǔ)片成為可能，為傳統(tǒng)的縫合范式提供了一種有前景的替代方案，并可能降低肩袖修復(fù)后肌腱再次撕裂的風(fēng)險(xiǎn)。DAC策略的多功能性不僅限于二維應(yīng)用，還展示了一維和三維水凝膠材料力學(xué)性能編程的潛力。這種可擴(kuò)展性使得創(chuàng)建復(fù)雜且生物仿生的力學(xué)梯度成為可能，從而更接近自然組織和器官中的層級結(jié)構(gòu)。DAC過程無需額外試劑，從而提高了體內(nèi)應(yīng)用的生物相容性，同時(shí)展示了工業(yè)規(guī)模放大的潛力。一種連續(xù)生產(chǎn)模型已經(jīng)開發(fā)出來，展示了大規(guī)模制造力學(xué)性能可編程且具有定制屬性的水凝膠的可行性。因此，DAC策略為全面的組織仿生開辟了新的途徑，為推動(dòng)組織工程和再生醫(yī)學(xué)領(lǐng)域的發(fā)展提供了有力工具。

五、文獻(xiàn)信息

Zhu, H., Wang, C., Yang, Y. et al. High-strength mechanically gradient hydrogels via physical crosslinking for tendon-mimetic tissue repair. npj Flex Electron9, 53 (2025). DOI: 10.1038/s41528-025-00430-7