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哪些基因拷貝數(shù)變異與成人認知功能有關(guān)？2025 AAIC最新poster有新發(fā)現(xiàn)！

撰文：吳昕睿，郁金泰

在本次“重拾記憶拼圖 醫(yī)學(xué)界帶你看AAIC”系列活動中，我們特別推出『精選Poster解讀』欄目，攜手復(fù)旦大學(xué)附屬華山醫(yī)院郁金泰教授團隊，精選團隊本次在AAIC上發(fā)表的15篇極具臨床與科研價值的阿爾茨海默?。ˋD）研究壁報進行獨家解析，涵蓋疾病機制、風(fēng)險因素、診療進展等前沿領(lǐng)域。自今日起，醫(yī)學(xué)界神經(jīng)病學(xué)頻道將陸續(xù)發(fā)布這15篇精選Poster的權(quán)威解讀，首期內(nèi)容現(xiàn)已上線！敬請您關(guān)注本系列報道，您將第一時間獲取AAIC最新研究動態(tài)的深度解讀，與國際AD研究前沿同步！

背景

認知功能及其關(guān)鍵代理指標，受教育程度（educational attainment, EA）和社會經(jīng)濟地位（socioeconomic status, SES），受到遺傳因素的強烈影響，并與多種健康結(jié)局密切相關(guān)?？截悢?shù)變異（copy number variation, CNV）指長度不小于50個堿基的基因組片段缺失或重復(fù)，是結(jié)構(gòu)變異的重要組成部分。已有研究表明，CNV總體負擔(dān)與EA、SES和認知功能呈負相關(guān)關(guān)聯(lián)。然而，當(dāng)前研究多采用候選CNV策略，聚焦于少數(shù)已知位點，尚缺乏在全基因組范圍內(nèi)系統(tǒng)評估CNV在EA、SES和認知功能的遺傳結(jié)構(gòu)中的作用。本研究旨在明確全基因組范圍CNV對EA、SES和認知功能的影響，并進一步探索相關(guān)CNV與健康結(jié)局之間的潛在關(guān)聯(lián)。

方法

本研究的樣本來自大型前瞻性隊列UK Biobank?；蚍中陀葾ffymetrix Research Services Laboratory完成，包括49,950例UK BiLEVE Axiom芯片樣本和438,427例UK Biobank Axiom芯片樣本。我們使用PennCNV v1.0.5進行CNV calling，隨后分別在樣本和CNV層面進行質(zhì)控，最終保留了符合條件的305,401例White British樣本進行主要分析。

本研究納入分析的表型包括：(1) 認知功能測試：語言數(shù)字推理、反應(yīng)時間、匹配測試、工作記憶、符號數(shù)字轉(zhuǎn)換、數(shù)字連線和字母數(shù)字連線；(2) EA：受教育年限和停止接受教育的年齡；(3) SES：家庭收入和湯森剝奪指數(shù)。

全基因組范圍CNV水平和基因水平的關(guān)聯(lián)分析通過 PLINK 軟件完成，采用線性回歸模型，協(xié)變量包括性別、招募年齡以及前10個主成分。對于CNV水平關(guān)聯(lián)分析發(fā)現(xiàn)的每個顯著CNV，我們計算了攜帶者與非攜帶者在EA、SES以及認知功能測試方面的平均值，并采用Cohen’s d值評估兩組間的標準化均值差異。對于基因水平關(guān)聯(lián)分析識別出的相關(guān)基因，我們進行了蛋白互作網(wǎng)絡(luò)和通路富集分析。最后，開展了廣泛表型關(guān)聯(lián)研究（phenome-wide association studies, PheWAS），以明確相關(guān)CNV對臨床結(jié)局和腦影像特征的影響。

結(jié)果

在包含305,401例樣本的大規(guī)?；蚪M范圍CNV水平關(guān)聯(lián)分析中，我們共發(fā)現(xiàn)33個與EA、SES或認知能力顯著相關(guān)（Benjamini-Hochberg false discovery rate (BH-FDR) Q <0.01）的CNV位點，其中13個位點的拷貝數(shù)減少(2p22.2，2p16.2，2p12，3p25.3，4p15.2，5p15.33，5q21.1，8p21.3，9p21.1，11p14.3，13q12.13，17q21.31和20q13.33)與7個位點的拷貝數(shù)增加(3q12.2，3q23，7p22.3，8p23.1，8p23.2，17q12 (105 kb)和19q13.32)是首次被報道。

我們進一步把CNV映射到基因（至少重疊1個外顯子）并進行基因水平關(guān)聯(lián)分析，發(fā)現(xiàn)了929對顯著（BH-FDR Q <0.01）基因-表型關(guān)聯(lián)，涉及417個基因（其中70個基因曾在GWAS研究中報道過）。相關(guān)基因富集在神經(jīng)變性、端粒維持以及軸突導(dǎo)向等生物學(xué)途徑中。

全表型組分析重復(fù)了已知致病CNV (例如16p12.1拷貝數(shù)減少和 22q11.21拷貝數(shù)增加)的臨床表型譜，同時發(fā)現(xiàn)了CNV與疾病的新關(guān)聯(lián)，例如17q12 (105 kb) 拷貝數(shù)增加與心境障礙。

結(jié)論

本研究首次系統(tǒng)描繪了EA、SES及認知功能相關(guān)的CNV全基因組圖譜，新發(fā)現(xiàn)的候選CNV及其包含的基因為深入探索認知功能及認知障礙疾病的的生理病理機制提供了有價值的線索。

專家簡介

郁金泰 教授

• 國家高層次人才特聘教授、主任醫(yī)師、博士生導(dǎo)師，復(fù)旦大學(xué)附屬華山醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科副主任。
  

• 國家神經(jīng)疾病醫(yī)學(xué)中心（華山）認知障礙方向帶頭人，中華醫(yī)學(xué)會神經(jīng)病學(xué)分會神經(jīng)心理與行為學(xué)組副組長，中華醫(yī)學(xué)會神經(jīng)病學(xué)分會青年副主委。

  長期從事阿爾茨海默病的防診治臨床和研究工作，主持科技創(chuàng)新2030-“腦科學(xué)與類腦研究”重大項目、教育部中央高?？萍碱I(lǐng)軍人才團隊項目、國家自然科學(xué)基金面上和重大計劃項目等，牽頭制定了阿爾茨海默病循證預(yù)防國際方案，成果以通訊作者身份發(fā)表在Cell，Nature Human Behaviour（7篇），Nature Aging（2篇），Nature Mental Health（3篇），Lancet Neurology等權(quán)威期刊。
  

• 榮獲中華青年科技獎和省部級自然科學(xué)一等獎、科技進步二等獎等獎項。

參考文獻

[1]WU X R, WU B S, KANG J J, et al. Contribution of copy number variations to education, socioeconomic status and cognition from a genome-wide study of 305,401 subjects [J]. Mol Psychiatry, 2025, 30(3): 889-898.

本文審核專家：郁金泰教授

責(zé)任編輯：夢琳

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