骨科、風(fēng)濕免疫科等科室的醫(yī)生們常遇到一類特殊患者：他們深受骨關(guān)節(jié)炎等疾病帶來(lái)的關(guān)節(jié)疼痛折磨，但同時(shí)又伴有胃病史或胃腸敏感問(wèn)題。使用止痛藥擔(dān)心傷胃，不用藥又疼痛難忍——這種兩難困境不僅嚴(yán)重影響患者的生活質(zhì)量，也給臨床治療帶來(lái)挑戰(zhàn)。

非甾體抗炎藥（NSAIDs）作為抗炎鎮(zhèn)痛的常用藥物，其療效已得到廣泛認(rèn)可，但其潛在的胃腸道風(fēng)險(xiǎn)一直是臨床關(guān)注的重點(diǎn)，尤其對(duì)于合并胃部疾病的患者。 為幫助這類患者尋找更安全的解決方案，接下來(lái)我們將從藥物作用機(jī)制、臨床研究證據(jù)到具體用藥策略，系統(tǒng)解析選擇性COX-2抑制劑如何在有效鎮(zhèn)痛的同時(shí)兼顧胃腸道保護(hù)，從而提供更優(yōu)的治療選擇。

盧敏輝主治醫(yī)師

碩士研究生，解放軍總醫(yī)院第四醫(yī)學(xué)中心風(fēng)濕免疫科主治醫(yī)師。

從事風(fēng)濕免疫工作11年，擅長(zhǎng)類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎，強(qiáng)直性脊柱炎，系統(tǒng)性紅斑狼瘡等疾病診療，發(fā)表相關(guān)專業(yè)文章10余篇，第一作者發(fā)表SCI論文2篇，參編專著2部。

學(xué)術(shù)任職：中華志愿者協(xié)會(huì)中西醫(yī)結(jié)合分會(huì) 青年委員。

NSAIDs的“雙刃劍”效應(yīng)：

鎮(zhèn)痛與胃腸損傷的矛盾

非甾體抗炎藥（NSAIDs）因化學(xué)結(jié)構(gòu)中不含激素特有的甾環(huán)而得名，目前已成為骨科、腫瘤、風(fēng)濕免疫病等領(lǐng)域緩解疼痛、控制炎癥的基石藥物。其作用機(jī)制主要是通過(guò)抑制環(huán)加氧酶（COX）的活性，減少前列腺素合成，從而發(fā)揮抗炎、鎮(zhèn)痛、解熱作用。

然而，前列腺素對(duì)胃腸道黏膜具有重要的保護(hù)作用——它能促進(jìn)黏液和碳酸氫鹽分泌，維持黏膜血流，增強(qiáng)黏膜的防御能力。當(dāng)COX被抑制時(shí)，前列腺素合成減少，黏膜的防御機(jī)制被削弱，這就為胃腸道損傷埋下了隱患。

臨床數(shù)據(jù)顯示，NSAIDs所致的胃腸道損傷風(fēng)險(xiǎn)不容忽視：

● 服用NSAIDs的患者中，胃潰瘍發(fā)生率為12%~30%，十二指腸潰瘍發(fā)生率為2%~19%，其發(fā)生胃潰瘍和十二指腸潰瘍的風(fēng)險(xiǎn)分別是普通人群的40倍和8倍左右。

● 長(zhǎng)期使用NSAIDs的患者中，70%存在小腸炎癥，30%有糜爛或潰瘍。

● 雖然下消化道（小腸、結(jié)腸或肛門(mén)）出血事件相對(duì)罕見(jiàn)，但其發(fā)生率仍約為上消化道出血事件的1/3。

更值得警惕的是，NSAIDs所致的消化道潰瘍?cè)谂R床上多無(wú)癥狀，部分患者以上消化道出血為首發(fā)癥狀，表現(xiàn)為貧血、黑便或大便潛血陽(yáng)性，嚴(yán)重者可出現(xiàn)嘔血。這就意味著，患者可能在毫無(wú)察覺(jué)的情況下已經(jīng)發(fā)生了胃腸道損傷。因此，對(duì)于長(zhǎng)期服用NSAIDs的患者，動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)血紅蛋白和糞便隱血至關(guān)重要，這有助于早期發(fā)現(xiàn)無(wú)癥狀潰瘍及潰瘍出血，及時(shí)干預(yù)以避免嚴(yán)重后果。

COX同工酶的差異：

傳統(tǒng)NSAIDs與選擇性COX-2抑制劑

的本質(zhì)區(qū)別

環(huán)加氧酶（COX）存在兩種同工酶——COX-1和COX-2，它們?cè)隗w內(nèi)的分布和功能存在顯著差異：

● COX-1為結(jié)構(gòu)酶，主要存在于胃黏膜、血小板、腎臟等組織中，參與維持胃腸道黏膜完整性、調(diào)節(jié)血小板功能和腎臟血流等生理過(guò)程，其催化生成的前列腺素對(duì)胃黏膜具有保護(hù)作用。

● COX-2為誘導(dǎo)酶，正常生理狀態(tài)下在多數(shù)組織中表達(dá)量較低，當(dāng)機(jī)體受到炎癥刺激時(shí)，在炎癥部位（如關(guān)節(jié)滑膜）大量表達(dá)，催化生成的前列腺素介導(dǎo)炎癥反應(yīng)和疼痛感受。

傳統(tǒng)NSAIDs藥物（如雙氯芬酸等）對(duì)COX-1和COX-2缺乏選擇性，在抑制COX-2發(fā)揮抗炎鎮(zhèn)痛作用的同時(shí)，也會(huì)顯著抑制COX-1，導(dǎo)致保護(hù)性胃前列腺素合成減少，從而可能損傷胃黏膜。

選擇性COX-2抑制劑（如塞來(lái)昔布、依托考昔等）則通過(guò)精準(zhǔn)靶向COX-2，在有效抑制炎癥部位前列腺素合成的同時(shí)，對(duì)COX-1的抑制作用較弱，從而減少對(duì)胃黏膜保護(hù)機(jī)制的干擾。這種選擇性作用機(jī)制，使其在保持與傳統(tǒng)NSAIDs相當(dāng)?shù)目寡祖?zhèn)痛效果的同時(shí)，顯著降低了胃腸道不良事件的風(fēng)險(xiǎn)。

多項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)（RCT）和薈萃分析的結(jié)果均證實(shí)了這一點(diǎn)：選擇性COX-2抑制劑在改善骨關(guān)節(jié)炎等疾病引起的疼痛和炎癥方面與傳統(tǒng)NSAIDs療效相當(dāng)，但胃潰瘍、胃出血等胃腸道不良反應(yīng)的發(fā)生率顯著更低。

胃腸道損傷的高危因素

與風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估

并非所有使用NSAIDs的患者都會(huì)發(fā)生胃腸道損傷，其風(fēng)險(xiǎn)受到多種因素的影響。臨床實(shí)踐中，準(zhǔn)確評(píng)估患者的胃腸道損傷風(fēng)險(xiǎn)，是制定個(gè)體化用藥方案的前提。根據(jù)現(xiàn)有研究和指南，NSAIDs相關(guān)胃腸道損傷的危險(xiǎn)因素主要包括：

● 年齡>60歲：隨著年齡增長(zhǎng)，胃腸道黏膜的修復(fù)能力下降，對(duì)藥物損傷的耐受性降低。

● 使用大劑量NSAIDs：藥物劑量與胃腸道損傷風(fēng)險(xiǎn)呈正相關(guān)，高劑量使用時(shí)風(fēng)險(xiǎn)顯著增加。

● 聯(lián)合用藥：同時(shí)使用小劑量阿司匹林（抗血小板作用）、糖皮質(zhì)激素（增加胃腸道刺激）或抗凝劑（增加出血風(fēng)險(xiǎn)），會(huì)顯著疊加胃腸道損傷風(fēng)險(xiǎn)。

● 既往消化道潰瘍病史：有過(guò)潰瘍病史的患者，再次發(fā)生損傷的概率明顯高于無(wú)病史者。

● 共存疾病：尤其是心血管疾病、腎臟疾病等，可能影響胃腸道血流或黏膜修復(fù)功能。

● 幽門(mén)螺桿菌（HP）感染：HP感染是NSAIDs相關(guān)消化道潰瘍的獨(dú)立風(fēng)險(xiǎn)因素，兩者協(xié)同作用會(huì)顯著增加潰瘍及出血風(fēng)險(xiǎn)。

● 吸煙：吸煙會(huì)減少胃黏膜血流，削弱黏膜防御功能，增加損傷風(fēng)險(xiǎn)。

對(duì)于計(jì)劃長(zhǎng)期使用NSAIDs的患者，在用藥前應(yīng)進(jìn)行全面的風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估，包括詳細(xì)詢問(wèn)病史、進(jìn)行HP檢測(cè)等。若HP檢測(cè)結(jié)果呈陽(yáng)性，應(yīng)先接受HP根除治療，以降低后續(xù)NSAIDs治療中的胃腸道損傷風(fēng)險(xiǎn)。

個(gè)體化用藥策略：

從風(fēng)險(xiǎn)分層到聯(lián)合治療

美國(guó)胃腸病學(xué)會(huì)（ACG）指南根據(jù)患者的胃腸道損傷風(fēng)險(xiǎn)等級(jí)，提出了針對(duì)性的用藥建議，為臨床實(shí)踐提供了明確指導(dǎo)：

1. 高危人群

對(duì)于胃腸道損傷高危者（如存在多種危險(xiǎn)因素疊加），指南建議謹(jǐn)慎采用NSAIDs治療，最佳處理方式是避免使用NSAIDs。若因病情需要必須使用，可考慮選擇性COX-2抑制劑聯(lián)用質(zhì)子泵抑制劑（PPI）；必要時(shí)，可在PPI基礎(chǔ)上聯(lián)用黏膜保護(hù)劑，通過(guò)多重機(jī)制降低胃腸道損傷風(fēng)險(xiǎn)。

2. 中危人群

胃腸道損傷中危者（如存在1-2個(gè)危險(xiǎn)因素），可單獨(dú)接受選擇性COX-2抑制劑治療，或選擇傳統(tǒng)NSAIDs聯(lián)用黏膜保護(hù)劑。這兩種方案在鎮(zhèn)痛效果和胃腸道安全性方面均可取得較好的平衡。

3. 低危人群

對(duì)于胃腸道損傷低危者（無(wú)明顯危險(xiǎn)因素），傳統(tǒng)NSAIDs或選擇性COX-2抑制劑均可作為選擇，臨床可根據(jù)患者的具體情況（如藥物耐受性、經(jīng)濟(jì)因素等）靈活選用。

此外，無(wú)論患者風(fēng)險(xiǎn)等級(jí)如何，在NSAIDs治療過(guò)程中，都應(yīng)注意以下幾點(diǎn)：

● 盡量選擇最低有效劑量，避免大劑量用藥。

● 縮短用藥療程，在控制癥狀的前提下盡早減量或停藥。

● 定期監(jiān)測(cè)胃腸道癥狀及相關(guān)指標(biāo)（如血紅蛋白、糞便隱血），以便早期發(fā)現(xiàn)異常并及時(shí)處理。

胃腸道保護(hù)藥物的合理應(yīng)用：

PPI與黏膜保護(hù)劑的協(xié)同作用

質(zhì)子泵抑制劑（PPI）能高效抑制胃酸分泌，可協(xié)助降低傳統(tǒng)NSAIDs使用者胃和十二指腸潰瘍及并發(fā)癥風(fēng)險(xiǎn)，促進(jìn)潰瘍愈合，提高治療依從性，但長(zhǎng)期應(yīng)用（>8周）可能增加難辨梭狀芽孢桿菌感染、社區(qū)獲得性肺炎、胃癌和慢性腎病等風(fēng)險(xiǎn)。

黏膜保護(hù)劑分外源性和內(nèi)源性，外源性如硫氫鍵類等，通過(guò)促進(jìn)黏液分泌和增加碳酸氫鹽保護(hù)黏膜；內(nèi)源性如替普瑞酮等，通過(guò)穩(wěn)定細(xì)胞膜、改善黏膜血流等增強(qiáng)黏膜防御修復(fù)能力，且對(duì)小腸黏膜可能有保護(hù)作用。臨床需依患者情況選擇，并合理與NSAIDs搭配。

結(jié)語(yǔ)

對(duì)于有胃病史和胃腸敏感的骨關(guān)節(jié)炎患者，鎮(zhèn)痛治療與胃腸道保護(hù)并非不可調(diào)和的矛盾。選擇性COX-2抑制劑通過(guò)獨(dú)特的作用機(jī)制，在有效抗炎鎮(zhèn)痛的同時(shí)，顯著降低了胃腸道不良事件的風(fēng)險(xiǎn)，為臨床實(shí)現(xiàn)“治療與保胃平衡”提供了有力武器。

在臨床實(shí)踐中，醫(yī)生應(yīng)根據(jù)患者的胃腸道損傷風(fēng)險(xiǎn)等級(jí)，制定個(gè)體化的用藥方案，合理聯(lián)用PPI或黏膜保護(hù)劑，并加強(qiáng)對(duì)患者的長(zhǎng)期監(jiān)測(cè)和管理。同時(shí)，患者也應(yīng)提高對(duì)藥物不良反應(yīng)的認(rèn)識(shí)，積極配合治療，才能在有效控制關(guān)節(jié)疼痛的同時(shí)，最大限度地保護(hù)胃腸道健康，提高生活質(zhì)量。

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作者：盧敏輝解放軍總醫(yī)院第四醫(yī)學(xué)中心風(fēng)濕免疫科主治醫(yī)師