瘢痕形成是脊髓損傷 (SCI) 后軸突再生過程中難以克服的障礙。它阻礙了皮層神經(jīng)元中治療靶點（例如 PTEN?/?和 hyper-IL-6）的修復(fù)作用，導(dǎo)致這些靶點無法突破致密的瘢痕屏障重建神經(jīng)回路。然而，消除瘢痕形成的方法仍然難以捉摸。

2025年8月20日，同濟大學(xué)程黎明、朱融融、高紹榮共同通訊在Signal Transduction and Targeted Therapy在線發(fā)表題為“F-box/LRR-repeat protein 12 reorchestrated microglia to inhibit scarring and achieve adult spinal cord injury repair”的研究論文。該研究對 SCI 進行了多組學(xué)分析，并確定 FBXL12 是抑制瘢痕形成的有效靶點，從而進一步促進軸突在中心部位的自發(fā)交叉。

研究確定 N6-甲基腺苷 (m6A) 修飾是 SCI 中的主要 mRNA 修飾，其中 Fbxl12 是主要的修飾靶點。此外，m6A 修飾特異性地促進了活化小膠質(zhì)細胞中 FBXL12 的合成。FBXL12 在小膠質(zhì)細胞中的過表達有助于其均勻分布并維持“無瘢痕愈合”表型。值得注意的是，F(xiàn)BXL12 療法有效減少了細胞外基質(zhì)沉積，并將瘢痕面積減少了約 70%。更重要的是，脊髓損傷后 56 天，軸突生長穿過中心，長度超過 2.4 毫米，顯著改善了運動功能并重建了神經(jīng)回路。從機制上講，F(xiàn)BXL12 通過催化肌球蛋白重鏈 14 (MYH14) 的 K63 連接泛素化來促進小膠質(zhì)細胞的細胞骨架重組和遷移?？傊?，該研究結(jié)果確定了 m6A-FBXL12-MYH14 軸是活化小膠質(zhì)細胞中一種新的細胞骨架重組途徑，并表明 FBXL12 是基于小膠質(zhì)細胞的新型方法的有效靶點，以促進脊髓損傷中的無瘢痕功能恢復(fù)。

脊髓損傷 (SCI) 是一種毀滅性的損傷，會立即影響患者的感覺、運動和自主神經(jīng)功能。橫跨脊髓全寬的物理性損傷導(dǎo)致橫斷區(qū)域的所有神經(jīng)元連接被切斷。由于中樞神經(jīng)系統(tǒng) (CNS) 的再生能力有限，且缺乏有效改善脊髓損傷功能恢復(fù)的臨床治療方法，這些患者將終身殘疾。限制神經(jīng)再生最棘手的問題是復(fù)雜而嚴重的病理微環(huán)境，這種微環(huán)境在損傷的急性期和慢性期持續(xù)存在。惡化的微環(huán)境會改變星形膠質(zhì)細胞、少突膠質(zhì)細胞和小膠質(zhì)細胞等細胞的發(fā)育，并觸發(fā)瘢痕形成，阻止受損軸突在損傷區(qū)域再生。此外，在脊髓損傷部位的瘢痕周圍，軸突尖端會出現(xiàn)腫脹、營養(yǎng)不良的生長錐，這種現(xiàn)象可持續(xù)數(shù)十年。小膠質(zhì)細胞作為中樞神經(jīng)系統(tǒng)（CNS）的長壽免疫細胞，可在數(shù)分鐘內(nèi)被激活。我們之前的研究表明，小膠質(zhì)細胞的激活在損傷后3天和14天分兩波顯著出現(xiàn)。損傷后，小膠質(zhì)細胞迅速向損傷部位移動，清除碎片并進行炎癥調(diào)節(jié)，包括釋放趨化信號，引導(dǎo)單核細胞從循環(huán)中浸潤。新生的小膠質(zhì)細胞促進傷口壓縮，并與反應(yīng)性星形膠質(zhì)細胞、NG2膠質(zhì)細胞、成纖維細胞和巨噬細胞協(xié)同在損傷部位周圍形成致密的瘢痕。

由于小膠質(zhì)細胞在微環(huán)境調(diào)節(jié)和瘢痕形成中發(fā)揮關(guān)鍵作用，許多研究集中于小膠質(zhì)細胞表型的重組。移植M2型致病細胞或經(jīng)肽酶抑制劑處理的小膠質(zhì)細胞可改善愈合和軸突再生。除了上述關(guān)于小膠質(zhì)細胞免疫反應(yīng)和免疫調(diào)節(jié)的研究之外，小膠質(zhì)細胞在瘢痕修復(fù)中的作用也為損傷脊髓的修復(fù)和再生提供了新的潛力。在他們的研究中，Li等人詳細描述了小膠質(zhì)細胞在新生小鼠無瘢痕脊髓損傷修復(fù)中的作用，并鑒定了促進修復(fù)的小膠質(zhì)細胞的分子特征。他們證明，移植新生小膠質(zhì)細胞顯著減少了瘢痕面積。然而，這種效果僅在使用來自新生小鼠而非兩個月齡小鼠的小膠質(zhì)細胞時才會出現(xiàn)。該報告表明，小膠質(zhì)細胞介導(dǎo)的瘢痕修復(fù)可能僅發(fā)生在特定的小膠質(zhì)細胞群體中。這些研究證明小膠質(zhì)細胞是一種有效的靶細胞類型；然而，目前尚無令人信服的干預(yù)策略能夠靶向成年脊髓內(nèi)的小膠質(zhì)細胞，這導(dǎo)致缺乏旨在抑制脊髓損傷患者膠質(zhì)瘢痕進展的療法。因此，開發(fā)新的靶點來構(gòu)建這些特定的小膠質(zhì)細胞群或直接改變病變部位的小膠質(zhì)細胞狀態(tài)，對于實現(xiàn)脊髓損傷后無瘢痕修復(fù)至關(guān)重要。

作為疾病過程中細胞命運和微環(huán)境改變的上游過程，mRNA的可逆動態(tài)表觀遺傳修飾為復(fù)雜的一級序列調(diào)控增添了另一個維度。N6-甲基腺苷 (m6A) 是最常見的轉(zhuǎn)錄后mRNA修飾，介導(dǎo)多種mRNA代謝過程。m6A表觀轉(zhuǎn)錄組調(diào)控的關(guān)鍵作用已在多種中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病中得到揭示，包括創(chuàng)傷性腦損傷 (TBI)、阿爾茨海默病 (AD) 和帕金森病 (PD)。Weng 等人報道，軸突損傷可增加 m6A 水平和信號傳導(dǎo)，促進再生相關(guān)基因的蛋白質(zhì)翻譯，這表明 m6A 信號傳導(dǎo)對于成人中樞神經(jīng)系統(tǒng) (CNS) 的強健軸突再生至關(guān)重要。然而，盡管取得了這些進展，但 mRNA 表觀遺傳修飾的模式和調(diào)節(jié) SCI 進展過程中細胞反應(yīng)的潛在機制仍未完全了解。

因此，為了探究表觀轉(zhuǎn)錄組修飾的作用并揭示調(diào)控細胞反應(yīng)的有效靶點，該研究進行了基于液相色譜-質(zhì)譜(LC-MS)的mRNA修飾分析以及損傷后0-42天的轉(zhuǎn)錄和表觀轉(zhuǎn)錄組分析。通過整合組學(xué)分析，鑒定出一個調(diào)控脊髓損傷(SCI)病理過程的關(guān)鍵基因FBXL12（F-box/LRR-重復(fù)蛋白12）。FBXL12作為一種E3泛素連接酶，先前研究已報道其通過泛素化作用在腫瘤細胞和T細胞的細胞周期調(diào)控中發(fā)揮關(guān)鍵作用。具體而言，它靶向細胞周期依賴性蛋白激酶抑制劑Cdkn1b進行多泛素化和蛋白酶體降解。該研究揭示了一種表觀轉(zhuǎn)錄組機制，即 SCI 提高活化小膠質(zhì)細胞中的 m6A 水平和信號以促進 FBXL12 蛋白翻譯，這對于運動和趨化性/補體的分泌至關(guān)重要。此外，研究證明在小膠質(zhì)細胞中靶向過表達 Fbxl12 可促進細胞骨架重排并增強小膠質(zhì)細胞運動，同時減少趨化因子和補體蛋白的分泌。該研究發(fā)現(xiàn) FBXL12 的過表達可以誘導(dǎo)小膠質(zhì)細胞轉(zhuǎn)換為抗衰老和抗炎的穩(wěn)定狀態(tài)。研究還表明，在小膠質(zhì)細胞中靶向過表達 Fbxl12 可以實現(xiàn)無瘢痕愈合，再生軸突穿過損傷中心并向下生長超過 2.4 毫米，顯著增強損傷模型中的功能恢復(fù)。這些發(fā)現(xiàn)為人類 SCI 患者的理想康復(fù)提供了一種新的分子靶點和干預(yù)策略。

圖1 Fbxl12的m6A甲基化是SCI進展過程中的一個候選主過程（圖源自Signal Transduction and Targeted Therapy）

參考消息：

https://www.nature.com/articles/s41392-025-02354-0#Sec38