A35蛋白在猴痘（猴痘）病毒（MPXV）的包膜病毒體上表達，對病毒感染和在宿主內(nèi)傳播至關(guān)重要，使其成為有效的抗病毒靶點。

2025年8月26日，深圳市第三人民醫(yī)院張政、鞠斌、中國醫(yī)學科學院醫(yī)學實驗動物研究所薛婧、南方科技大學鄢仁鴻、中國疾病預防控制中心譚文杰共同通訊在Cell在線發(fā)表題為“Structurally conserved human anti-A35 antibodies protect mice and macaques from mpox virus infection”的研究論文，該研究發(fā)現(xiàn)兩種人類抗A35單克隆抗體（mAbs）在CAST/EiJ小鼠和恒河猴中顯示出對MPXV的潛在保護作用。

該研究使用冷凍電子顯微鏡，確定了A35二聚體與mAb 975或mAb 981抗原結(jié)合片段復合物的兩種高分辨率結(jié)構(gòu)，揭示了抗原-抗體界面的詳細相互作用。結(jié)構(gòu)分析表明，這些結(jié)構(gòu)保守的單克隆抗體與A35二聚體界面上的凹槽區(qū)域結(jié)合?？傮w而言，該研究為單次施用抗A35單克隆抗體減輕恒河猴MPXV感染的致病作用提供了概念驗證。這些人源性單克隆抗體可以作為抗體候選藥物，它們與A35二聚體的結(jié)合模型將為未來的疫苗設(shè)計提供有價值的見解。

自2022年5月以來，由猴痘病毒（原猴痘病毒[MP1V]）感染引起的持續(xù)性猴痘（猴痘）已成為全球疫情。MPXV感染對人類健康構(gòu)成重大風險，因為可通過呼吸道分泌物、唾液或直接接觸結(jié)痂、皮膚碎片和糞便傳播。MPXV是痘病毒科正痘病毒屬的成員，與痘病毒的另一個研究充分的成員痘苗病毒（VACV）具有高度同源性。在這些正痘病毒的成熟病毒顆粒（MV）和包膜病毒顆粒（EV）表面上表達了大約25個和6個膜蛋白，分別有助于宿主間和宿主內(nèi)的傳播。以VACV為例，抗病毒抗體通常靶向MV上的A27、L1、H3、D8、A28、A13和A17蛋白，以及EV上的B5和A33蛋白。如今，已從免疫或感染的動物或人類中鑒定出一定數(shù)量的單克隆抗體（mAb），這些抗體對VACV和MPXV的感染具有抑制作用。

體內(nèi)病毒挑戰(zhàn)實驗表明，施用各種形式的抗VACV或抗MPXV單克隆抗體在不同程度上保護動物免受病毒感染。然而，所有數(shù)據(jù)都是從小鼠模型中獲得的。2024年，在非人類靈長類動物（NHP）模型中評估了兩種猴痘mRNA疫苗BNT166和mRNA-1769的保護作用。相比之下，在NHP模型中幾乎沒有mAbs對MPXV感染的保護數(shù)據(jù)。

機理模式圖（圖源自Cell）

該研究為MPXV感染的恒河猴模型中的單靶抗體保護提供了概念驗證，并得出了與MPXV_A35二聚體或VACV_A33二聚體結(jié)合的各種來源的單克隆抗體的結(jié)構(gòu)保守特征。此前，研究人員分離出了兩種人單克隆抗體，分別命名為MPXV mAb 975和MPXV mAb981（此處縮寫為mAb 975或mAb 981），它們與兩種同源蛋白VACV_A33和MPXV_A35（此處簡稱為A33和A35）交叉結(jié)合。該研究進一步評估了它們在體內(nèi)對MPXV感染的抗病毒活性。使用CAST/EiJ小鼠和恒河猴模型，單劑量mAb 975或mAb 981顯示出對MPXV的顯著保護作用。

此外，還確定了A35二聚體與mAb 975或mAb 981的抗原結(jié)合片段（Fab）復合物的高分辨率冷凍電鏡（cryo-EM）結(jié)構(gòu)。結(jié)合A33二聚體與鼠源性單克隆抗體A27D7的Fab復合物的晶體結(jié)構(gòu)，揭示了不同個體和物種的單克隆抗體靶向的A35二聚體和A33二聚糖上的共享結(jié)合表位。NHP實驗的這些結(jié)果和抗原-抗體相互作用的結(jié)構(gòu)基礎(chǔ)將加深人們對抗A35單克隆抗體對抗MPXV的抗病毒作用和機制的理解，并為下一代疫苗的設(shè)計提供有價值的見解。

深圳市第三人民醫(yī)院（南方科技大學第二附屬醫(yī)院）/深圳國家感染性疾病臨床醫(yī)學研究中心張政教授、鞠斌特聘研究員、中國醫(yī)學科學院醫(yī)學實驗動物研究所薛婧研究員、南方科技大學醫(yī)學院鄢仁鴻副教授、中國疾病預防控制中心病毒病預防控制所譚文杰研究員為本文共同通訊作者，深圳市第三人民醫(yī)院（南方科技大學第二附屬醫(yī)院）/深圳國家感染性疾病臨床醫(yī)學研究中心特聘研究員鞠斌、專職科研人員劉聰聰、中國醫(yī)學科學院醫(yī)學實驗動物研究所張京京、清華大學博士生李雅寧（已畢業(yè)）、南方科技大學博士生楊浩楠、深圳市第三人民醫(yī)院副研究員周兵、中國疾病預防控制中心病毒病預防控制所研究員黃保英為本文共同第一作者。

參考信息：

https://www.cell.com/cell/fulltext/S0092-8674(25)00919-5