近日，中國農(nóng)業(yè)科學(xué)院蘭州獸醫(yī)研究所動物免疫與代謝創(chuàng)新團(tuán)隊(duì)、家畜疫病病原生物學(xué)研究中心在國際知名期刊《Journal of the American Chemical Society》發(fā)表題為“Targeted Synthesis and Development of Neotype Antiviral Agents with a Radical-Mediated Deoxyphosphoamination Strategy”的研究論文，運(yùn)用自由基介導(dǎo)脫氧磷酰胺化策略靶向合成并開發(fā)了一系列新型抗病毒藥物，在探究脫氧轉(zhuǎn)化機(jī)理的同時(shí)闡明了合成化合物N-(2-(二苯基磷?；?-1H-茚-3-基)-P,P-二苯基次膦酰胺(IDPA)抗PRRSV的具體機(jī)制，為抗病毒藥物設(shè)計(jì)提供了新思路和新工具，也展示了自由基化學(xué)在藥物開發(fā)中的應(yīng)用潛力。

病毒感染的持續(xù)威脅對全球公共衛(wèi)生和畜牧業(yè)經(jīng)濟(jì)構(gòu)成嚴(yán)峻挑戰(zhàn)。豬繁殖與呼吸綜合征病毒 (PRRSV)、豬流行性腹瀉病毒 (PEDV)、H1N1豬流感病毒 (H1N1)等病原體不僅造成巨大經(jīng)濟(jì)損失，還可能導(dǎo)致人畜共患病風(fēng)險(xiǎn)。傳統(tǒng)抗病毒藥物開發(fā)面臨病毒突變、耐藥性以及現(xiàn)有候選化合物化學(xué)多樣性有限等瓶頸問題。該團(tuán)隊(duì)在前期篩選中，發(fā)現(xiàn)N-(2-(二苯基磷酰基)-1H-茚-3-基)-P,P-二苯基次膦酰胺 (IDPA) 具有潛在抗病毒活性，但傳統(tǒng)合成方法步驟繁瑣、效率低下，嚴(yán)重制約了結(jié)構(gòu)優(yōu)化和生物活性研究。含氧化合物的脫氧功能化為解決這一挑戰(zhàn)提供了新思路，但現(xiàn)有方法通常依賴金屬催化劑或昂貴試劑，在生物體系中的應(yīng)用受到限制。

抗病毒化合物的篩選與酮類化合物的脫氧磷酰胺化圖

該研究首先開發(fā)了無金屬、無光、無電條件下的自由基介導(dǎo)脫氧磷酰胺化反應(yīng)，直接從酮類出發(fā)構(gòu)建IDPA及其類似物。其次，通過細(xì)胞實(shí)驗(yàn)檢測了這些類似物的抗PRRSV效果建立結(jié)構(gòu)-活性關(guān)系，同時(shí)解析了IDPA抗PRRSV的具體機(jī)制：通過下調(diào)病毒受體蛋白CD163和宿主蛋白HSP70抑制PRRSV復(fù)制。最后，評價(jià)了這些化合物的細(xì)胞安全性，發(fā)現(xiàn)其對PRRSV、CSFV、PCV2、PEDV、H1N1等病毒具有良好的廣譜抗病毒效果。這一研究不僅開發(fā)了一種新的脫氧轉(zhuǎn)化方法學(xué)，而且合成了一系列廉價(jià)高效的廣譜抗病毒先導(dǎo)化合物，建立了"化學(xué)合成-生物評價(jià)-機(jī)制解析"三位一體的抗病毒藥物研發(fā)技術(shù)體系，為突破傳統(tǒng)抗病毒藥物研發(fā)瓶頸提供創(chuàng)新性解決方案。

肖書奇研究員為本文通訊作者，張建武博士為第一作者，劉霄博士為共同第一作者。該研究得到國家自然科學(xué)基金、國家重點(diǎn)研發(fā)計(jì)劃、甘肅省聯(lián)合基金、甘肅省重大科技專項(xiàng)、中國農(nóng)業(yè)科學(xué)院基礎(chǔ)研究中心創(chuàng)新項(xiàng)目、動物疫病防控國家重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室、國家生豬技術(shù)創(chuàng)新中心項(xiàng)目等項(xiàng)目的資助。

文章鏈接： https://pubs.acs.org/doi/10.1021/jacs.5c10745