文 | 氨基觀(guān)察

PD-(L)1這座寶礦還有更多等待挖掘…

當(dāng)PD-1抑制劑還在腫瘤領(lǐng)域續(xù)寫(xiě)“藥王”傳奇時(shí)，PD-1激動(dòng)劑已悄然展現(xiàn)出改寫(xiě)自身免疫病治療格局的潛力，有望在類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、潰瘍性結(jié)腸炎等自免疾病中開(kāi)辟新路徑。

2025年，我們已見(jiàn)證PD-1激動(dòng)劑的諸多進(jìn)展：2月12日，AnaptysBio宣布其PD-1激動(dòng)劑抗體Rosnilimab，在治療類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的2b期臨床試驗(yàn)中達(dá)到主要終點(diǎn)及關(guān)鍵次要終點(diǎn)，且6個(gè)月CDAILDA響應(yīng)率創(chuàng)下有史以來(lái)最高紀(jì)錄；

國(guó)內(nèi)方面，金賽藥業(yè)的PD-1激動(dòng)劑GenSci120也相繼獲批開(kāi)展成人系統(tǒng)性紅斑狼瘡、成人原發(fā)性干燥綜合征的臨床試驗(yàn)。

目前全球范圍內(nèi)已有十幾款在研PD-1激動(dòng)劑類(lèi)產(chǎn)品，盡管多數(shù)尚處于臨床前階段，但后續(xù)必然會(huì)涌現(xiàn)更多新進(jìn)展，且入局企業(yè)或繼續(xù)增多——9月25日，恒瑞醫(yī)藥關(guān)于PD-1激動(dòng)劑抗體的專(zhuān)利已公開(kāi)。

2026年，在AnaptysBio等領(lǐng)跑者的催化下，PD-1激動(dòng)劑的研發(fā)可能進(jìn)入新高度。

那么，從腫瘤跨界至自免領(lǐng)域并逐步取得突破的背景下，PD-1能否迎來(lái)下一個(gè)百億美元級(jí)市場(chǎng)？

從“剎車(chē)”到“油門(mén)”

PD-1激動(dòng)劑的演進(jìn)，本質(zhì)上是一場(chǎng)基于免疫機(jī)制的“反向思維”。

在腫瘤治療中，PD-1抑制劑通過(guò)阻斷PD-(L)1通路，解除腫瘤細(xì)胞對(duì)T細(xì)胞的免疫抑制作用，相當(dāng)于給免疫系統(tǒng)踩下“油門(mén)”，讓T細(xì)胞全力殺傷癌細(xì)胞。

而在自免疾病中，病理核心是T細(xì)胞過(guò)度活化，攻擊自身組織，此時(shí)PD-1激動(dòng)劑的作用則完全相反。通過(guò)激活PD-(L)1通路，增強(qiáng)“免疫剎車(chē)”效應(yīng)，抑制T細(xì)胞的過(guò)度反應(yīng)，從而緩解炎癥損傷。

這一“雙向調(diào)節(jié)”的邏輯，源于PD-(L)1通路在免疫系統(tǒng)中的核心調(diào)控地位：它既是腫瘤免疫逃逸的關(guān)鍵節(jié)點(diǎn)，也是維持免疫穩(wěn)態(tài)的平衡點(diǎn)。

因此，當(dāng)T細(xì)胞表面被激動(dòng)劑激活后，會(huì)抑制T細(xì)胞的增殖與效應(yīng)功能，減少促炎細(xì)胞因子分泌，從根源上減少過(guò)度活化的T細(xì)胞對(duì)自身組織的攻擊。

更關(guān)鍵的是，PD-1激動(dòng)劑的作用機(jī)制具有明確的靶向性和精準(zhǔn)性。

在RA患者炎癥組織中，PD-1陽(yáng)性T細(xì)胞比例可高達(dá)75%以上，正式基于這一顯著的靶點(diǎn)富集特性，多家公司將RA作為首發(fā)適應(yīng)癥推進(jìn)，而潰瘍性結(jié)腸炎（UC）也因同樣機(jī)制成為了同步布局的適應(yīng)癥。

從更廣泛的應(yīng)用前景上看，PD-1激動(dòng)劑在其他T細(xì)胞介導(dǎo)的自免疾病中也具有巨大潛力：涵蓋系統(tǒng)性紅斑狼瘡、干燥綜合征、多發(fā)性硬化癥、1型糖尿病等多種基于T細(xì)胞驅(qū)動(dòng)炎癥的自免疾病。

其實(shí)，用PD-1激動(dòng)劑治療自免疾病的思路并非近年才出現(xiàn)。早在2003年，荷蘭制藥公司Organnon就啟動(dòng)了PD-1抗體的研發(fā)計(jì)劃，目標(biāo)是開(kāi)發(fā)PD-1激動(dòng)劑用于RA等自免疾病。

但受限于當(dāng)時(shí)的篩選技術(shù)與機(jī)制認(rèn)知不足，研發(fā)團(tuán)隊(duì)未能得到理想的激動(dòng)劑，反而意外獲得了一款PD-1抑制劑，這款藥物后來(lái)成為全球首個(gè)上市的PD-1抑制劑O藥的前身。

如今，隨著免疫機(jī)制研究的深入、創(chuàng)新藥篩選技術(shù)以及AI輔助抗體研發(fā)的升級(jí)，PD-1激動(dòng)劑的研發(fā)終于突破技術(shù)瓶頸，從理論走向臨床驗(yàn)證。

PD-1激動(dòng)劑在自免領(lǐng)域的市場(chǎng)潛力，不僅源于其獨(dú)特的機(jī)制優(yōu)勢(shì)，更得益于自免市場(chǎng)的“龐大需求與未被滿(mǎn)足的臨床需求”。

2024年全球自免藥物市場(chǎng)規(guī)模已在1500億美元左右，僅次于腫瘤藥物，其中RA、UC、SLE等核心適應(yīng)癥的市場(chǎng)規(guī)模均超過(guò)百億美元。

在腫瘤免疫治療競(jìng)爭(zhēng)白熱化的當(dāng)下，自免疾病領(lǐng)域無(wú)疑是PD-1激動(dòng)劑的新藍(lán)海。

曙光或已不遠(yuǎn)

當(dāng)然，PD-1激動(dòng)劑的前進(jìn)并非坦途。

作為最早布局PD-1激動(dòng)劑自免領(lǐng)域的企業(yè)之一，禮來(lái)的Peresolimab曾被寄予厚望。

在2023年公布的Peresolimab治療RA的2期臨床試驗(yàn)結(jié)果顯示：治療12周后，盡管DAS28-CRP評(píng)分較安慰劑組明顯下降。但在臨床研究中，其ACR50（較基線(xiàn)緩解50%人群比例）和ACR70響應(yīng)方面并無(wú)顯著優(yōu)勢(shì)。最終禮來(lái)選擇將其從研發(fā)管線(xiàn)中剔除。

這一失敗案例，讓行業(yè)意識(shí)到PD-1激動(dòng)劑研發(fā)的復(fù)雜性。

不過(guò)，PD-1激動(dòng)劑的熱情，并未因禮來(lái)的失敗而遇阻。

與禮來(lái)失敗形成對(duì)比的是，ANAB同期研發(fā)的Rosnilimab憑借獨(dú)特的分子設(shè)計(jì)與臨床數(shù)據(jù)，成為目前全球PD-1激動(dòng)劑自免領(lǐng)域的領(lǐng)跑者。

Rosnilimab藥物的核心優(yōu)勢(shì)在于靶向性更強(qiáng)、耗竭致病性T細(xì)胞效應(yīng)能力更優(yōu)。它能夠特異性結(jié)合PD-1的膜近端表位，相比其他PD-1激動(dòng)劑（如禮來(lái)Peresolimab、強(qiáng)生JNJ-67484703），可在外周血中消耗超過(guò)90%的致病性T細(xì)胞，而后者僅能消耗約60%。

這一優(yōu)勢(shì)直接轉(zhuǎn)化為臨床療效：在RA適應(yīng)癥的2期臨床試驗(yàn)中，Rosnilimab不僅納入了400名以上的大樣本患者，還在14周、28周的關(guān)鍵時(shí)間點(diǎn)展現(xiàn)出優(yōu)異的緩解效果。

在CDAILDA（臨床疾病活動(dòng)指數(shù)低疾病活動(dòng)度）、ACR50、ACR70等核心指標(biāo)上，其100mgQ4W、400mgQ4W、600mgQ2W三個(gè)劑量組的表現(xiàn)，均不遜色于已上市的JAK1抑制劑Rinvoq與CTLA-4融合蛋白Orencia。

目前，Rosnilimab已啟動(dòng)UC適應(yīng)癥的臨床探索，并計(jì)劃于2026年Q1讀出2期頂線(xiàn)數(shù)據(jù)，若進(jìn)展順利，將成為首個(gè)覆蓋RA與UC兩大核心自免適應(yīng)癥的PD-1激動(dòng)劑。

如果進(jìn)展順利，PD-1激動(dòng)劑的研發(fā)可能會(huì)在2026年迎來(lái)新一輪熱潮。

常用常新常創(chuàng)新

國(guó)內(nèi)藥企不會(huì)缺席這場(chǎng)競(jìng)賽。

盡管?chē)?guó)內(nèi)企業(yè)在PD-1激動(dòng)劑自免領(lǐng)域的布局晚于國(guó)外，但憑借在PD-(L)1領(lǐng)域積累的技術(shù)經(jīng)驗(yàn)，已呈現(xiàn)出“加速追趕”的態(tài)勢(shì)。

正如上文提到的金賽藥業(yè)，目前已啟動(dòng)PD-1激動(dòng)劑（注射用GenSci120）在RA、系統(tǒng)性紅斑狼瘡（SLE）兩個(gè)適應(yīng)癥的1期臨床試驗(yàn)，同時(shí)還計(jì)劃在美國(guó)開(kāi)展RA適應(yīng)癥的臨床研究。

從國(guó)藥監(jiān)督局最新披露的信息上看，GenSci120的臨床進(jìn)度比計(jì)劃提前了8個(gè)月。

恒瑞醫(yī)藥也申請(qǐng)PD-1激動(dòng)劑藥物專(zhuān)利。根據(jù)公開(kāi)專(zhuān)利信息，恒瑞醫(yī)藥的PD-1激動(dòng)劑在專(zhuān)利中顯示出較強(qiáng)的體外活性，部分?jǐn)?shù)據(jù)優(yōu)于Peresolimab，當(dāng)然仍需臨床驗(yàn)證。

除金賽與恒瑞外，國(guó)內(nèi)還有多家企業(yè)通過(guò)專(zhuān)利申請(qǐng)、合作研發(fā)等方式布局PD-1激動(dòng)劑自免領(lǐng)域。

總的來(lái)說(shuō)，未來(lái)誰(shuí)能脫穎而出還有待驗(yàn)證。畢竟，如何精準(zhǔn)控制免疫調(diào)控的程度，在保證療效的同時(shí)規(guī)避安全風(fēng)險(xiǎn)，仍是當(dāng)前PD-1激動(dòng)劑突破自免治療競(jìng)爭(zhēng)壁壘的核心挑戰(zhàn)。

但不管怎么說(shuō)，從PD-1抑制劑到激動(dòng)劑，這種同一靶點(diǎn)、多重應(yīng)用的演變，仍是老靶點(diǎn)創(chuàng)新的經(jīng)典范本。

創(chuàng)新未必意味著尋找新興待臨床驗(yàn)證的靶點(diǎn)，讓熟悉的靶點(diǎn)在新的疾病適應(yīng)癥下煥發(fā)第二次生命同樣是創(chuàng)新。期待PD-1激動(dòng)劑在這場(chǎng)變革中，能否復(fù)制PD-1抑制劑的輝煌。