銀屑病，俗稱“牛皮癬”，是一種由遺傳、免疫及環(huán)境因素共同介導(dǎo)的慢性、復(fù)發(fā)性、系統(tǒng)性炎癥性皮膚病。全球銀屑病患者約達(dá)1.25億人。在中國(guó)，患病人數(shù)已從2017年的650萬(wàn)增至2022年的670萬(wàn)，并預(yù)計(jì)在2030年達(dá)到680萬(wàn)。其中約20%–30%屬于中重度類型，疾病負(fù)擔(dān)持續(xù)加劇，臨床治療需求日益迫切。

在這一背景下，銀屑病治療藥物市場(chǎng)競(jìng)爭(zhēng)日趨激烈，已呈現(xiàn)出“紅海廝殺”的格局。

01

生物制劑迭代升級(jí)

2022年全球銀屑病治療市場(chǎng)規(guī)模為265億美元，預(yù)計(jì)到2032年將達(dá)到605億美元，年復(fù)合增長(zhǎng)率（CAGR）為8.6%。中國(guó)市場(chǎng)增速更為顯著，從2018年的6.04億美元迅速擴(kuò)大至2022年的14.36億美元，CAGR高達(dá)24.2%，預(yù)計(jì)2030年將達(dá)到99.44億美元，2022–2030年間CAGR為27.4%，遠(yuǎn)高于全球水平。

圖1 2021年至2032年銀屑病治療市場(chǎng)規(guī)模

圖片來(lái)源：Global Market Insight

這一增長(zhǎng)主要由生物制劑驅(qū)動(dòng)，2022年生物制劑占中國(guó)銀屑病藥物市場(chǎng)的43.4%，預(yù)計(jì)2030年將提升至50.3%，生物制劑的應(yīng)用標(biāo)志著銀屑病治療進(jìn)入精準(zhǔn)靶向時(shí)代。

第一代生物制劑以TNF-α抑制劑為代表，包括英夫利西單抗、依那西普、阿達(dá)木單抗等。它們通過(guò)阻斷TNF-α這一關(guān)鍵炎癥介質(zhì)，改善銀屑病癥狀。然而，該類藥物治療效果有限，且存在注射部位反應(yīng)、感染和免疫原性等不良反應(yīng)，患者需頻繁給藥，年治療費(fèi)用較高。

隨著對(duì)銀屑病免疫機(jī)制理解的深化，靶向更下游細(xì)胞因子的藥物逐漸成為研發(fā)熱點(diǎn)。

IL-12/23抑制劑如烏司奴單抗（靶向p40亞基）開(kāi)創(chuàng)了新一代治療選擇，其國(guó)內(nèi)三期研究顯示12周和28周PASI75分別達(dá)到82.5%和91.5%。

另外，特異性更高的IL-23 p19抑制劑如古塞奇尤單抗、替瑞奇珠單抗等則能更精準(zhǔn)地抑制IL-23信號(hào)，誘導(dǎo)并維持Th17細(xì)胞分化及炎癥反應(yīng)。

同時(shí)，以IL-17A為靶點(diǎn)的抑制劑由于起效迅速、療效顯著，成為銀屑病治療的重要進(jìn)展。司庫(kù)奇尤單抗作為全球首個(gè)IL-17A抑制劑，在中國(guó)三期研究中12周PASI75、PASI90和PASI100應(yīng)答率分別高達(dá)97.7%、81%和32.9%，長(zhǎng)期治療52周后仍保持高應(yīng)答水平。

禮來(lái)的依奇珠單抗同樣表現(xiàn)優(yōu)異，12周PASI90達(dá)72%，長(zhǎng)期治療5年P(guān)ASI100達(dá)67%，多項(xiàng)頭對(duì)頭研究顯示其皮損清除能力優(yōu)于其他生物制劑。

此外，IL-17RA抑制劑布羅利尤單抗通過(guò)阻斷IL-17A、IL-17F等多條信號(hào)通路，進(jìn)一步拓寬了治療策略。

最新研發(fā)方向聚焦于雙靶點(diǎn)抑制及新靶點(diǎn)探索。優(yōu)時(shí)比的比奇珠單抗是全球首個(gè)同時(shí)靶向IL-17A和IL-17F的雙特異性抗體，可更全面抑制炎癥反應(yīng)，在頭對(duì)頭研究中相較于烏司奴單抗、司庫(kù)奇尤單抗等顯示出更優(yōu)療效，雖伴隨念珠菌感染風(fēng)險(xiǎn)，但仍被視作潛在療效新標(biāo)準(zhǔn)。

類似地，國(guó)產(chǎn)藥物麗珠醫(yī)藥的LZM012作為IL-17A/F雙靶點(diǎn)抑制劑，在三期研究中以司庫(kù)奇尤單抗為對(duì)照，并以PASI100為主要終點(diǎn)，顯示出優(yōu)異的深度清除潛力，現(xiàn)已進(jìn)入上市申請(qǐng)準(zhǔn)備階段，有望提升國(guó)內(nèi)治療選擇。

銀屑病生物制劑市場(chǎng)已形成以IL-23與IL-17通路為核心的競(jìng)爭(zhēng)格局。烏司奴單抗、古塞奇尤單抗、司庫(kù)奇尤單抗、依奇珠單抗及利生奇珠單抗等產(chǎn)品已成為一線治療選擇，推動(dòng)全球市場(chǎng)規(guī)模持續(xù)擴(kuò)大。強(qiáng)生的烏司奴單抗累計(jì)銷售額領(lǐng)先，而艾伯維的利生奇珠單抗憑借優(yōu)效臨床數(shù)據(jù)迅速放量，2024年銷售額達(dá)117億美元，成為該類產(chǎn)品的新標(biāo)桿，目前主流生物制劑市場(chǎng)仍處于增長(zhǎng)通道。

02

小分子突出重圍

生物制劑雖顯著提升中重度銀屑病患者的療效，但其局限性也逐漸顯現(xiàn)，療效衰減、免疫原性相關(guān)反應(yīng)以及貯存與給藥不便等問(wèn)題，制約了其長(zhǎng)期應(yīng)用。因此亟需兼具持久療效、安全便捷的新型治療手段?；诖耍诜》肿影邢蛩幬飸{借機(jī)制明確、用藥方便和潛在成本較低等優(yōu)勢(shì)，成為銀屑病治療的新焦點(diǎn)。

小分子藥物的研發(fā)主要針對(duì)銀屑病發(fā)病機(jī)制中的關(guān)鍵細(xì)胞信號(hào)通路和細(xì)胞因子，例如磷酸二酯酶4（PDE4）、Janus激酶（JAK1-3）、酪氨酸激酶2（TYK2）、鞘氨醇-1-磷酸（S1P）受體和維A酸相關(guān)孤核受體（ROR）等。目前已有多個(gè)藥物在全球及國(guó)內(nèi)獲批上市，包括PDE4抑制劑阿普米司特、JAK抑制劑烏帕替尼和TYK2變構(gòu)抑制劑氘可來(lái)昔替尼等。這些藥物通過(guò)精確抑制特定炎癥信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)，調(diào)控IL-23/Th17軸等銀屑病核心病理環(huán)節(jié)，從而發(fā)揮治療作用。

其中，JAK-STAT通路是細(xì)胞因子信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)的核心途徑，參與炎癥反應(yīng)、免疫調(diào)節(jié)等多種生物學(xué)過(guò)程。全球已有十多款JAK抑制劑獲批上市，分為第一代至第三代，主要適應(yīng)癥有斑禿、特應(yīng)性皮炎、類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎等。

第一代JAK抑制劑包括托法替布、蘆可替尼、巴瑞替尼等為非選擇性抑制劑，能夠抑制多種JAK家族成員，因此對(duì)多種細(xì)胞因子信號(hào)通路都有抑制作用。然而，其可能引發(fā)貧血、感染和心血管事件等不良反應(yīng)，被FDA列入黑框警告。

第二代JAK抑制劑包括菲卓替尼、烏帕替尼、非戈替尼、阿布昔替尼、帕克替尼、利特昔替尼、艾瑪昔替尼和吉卡昔替尼等雖然提高了對(duì)JAK1的選擇性，安全性有所改善，但仍需警惕類效應(yīng)風(fēng)險(xiǎn)。

圖2 上市和部分在研的JAK抑制劑

圖片來(lái)源：華鑫證券研報(bào)

第三代JAK抑制劑以氘可來(lái)昔替尼為代表，通過(guò)變構(gòu)抑制TYK2的JH2結(jié)構(gòu)域，實(shí)現(xiàn)了極高選擇性，僅阻斷IL-12、IL-23和I型干擾素信號(hào)，而不影響JAK1、2、3依賴的細(xì)胞因子功能，從而顯著降低了傳統(tǒng)JAK抑制劑的副作用風(fēng)險(xiǎn)。

值得注意的是，TYK2抑制劑成為銀屑病治療的新突破口。TYK2通過(guò)介導(dǎo)IL-23和IL-12信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)，直接調(diào)控Th17細(xì)胞分化和IL-17產(chǎn)生，后者是銀屑病炎癥環(huán)路中的核心細(xì)胞因子。氘可來(lái)昔替尼作為全球首個(gè)口服TYK2變構(gòu)抑制劑，于2022年獲FDA批準(zhǔn)，2023年進(jìn)入中國(guó)市場(chǎng)。其高度選擇性抑制機(jī)制避免了廣泛免疫抑制帶來(lái)的風(fēng)險(xiǎn)，為患者提供了高效且安全的新選擇。

截至目前，銀屑病口服小分子藥物研發(fā)持續(xù)升溫，更多創(chuàng)新靶點(diǎn)和技術(shù)路線正在涌現(xiàn)。多家企業(yè)積極布局TYK2領(lǐng)域，如武田的TAK-279、Alumis的ESK-001已進(jìn)入三期臨床；國(guó)內(nèi)翰森制藥、諾誠(chéng)健華、益方生物等也有多個(gè)TYK2抑制劑在研。此外，新型PDE4抑制劑如Orismilast和IL-17小分子拮抗劑如禮來(lái)的DC-806等也逐步推進(jìn)臨床研究。

03

口服肽上市可期

目前，銀屑病治療市場(chǎng)主要由單抗類生物制劑和小分子藥物主導(dǎo)。2022至2025年，生物制劑和小分子藥物的CAGR預(yù)計(jì)分別為37.6%和26.2%，并在2025至2030年間繼續(xù)保持超過(guò)20%的增長(zhǎng)。肽類藥物因其兼具小分子藥物與大分子生物制劑的優(yōu)勢(shì)而備受關(guān)注，有望成為銀屑病治療市場(chǎng)中繼單抗與小分子藥物之后的“第三極”。肽類藥物不僅具有高親和力和較低的脫靶風(fēng)險(xiǎn)，還能通過(guò)化學(xué)合成實(shí)現(xiàn)規(guī)?；a(chǎn)，具備成本較低和工藝可控性強(qiáng)的特點(diǎn)。

目前來(lái)看，強(qiáng)生的JNJ-2113（icotrokinra）（圖3）有望率先成為登陸這一市場(chǎng)的多肽代表。JNJ-2113是全球首款靶向IL-23受體的口服肽類拮抗劑。其分子設(shè)計(jì)依托先進(jìn)的環(huán)肽工程技術(shù)，以個(gè)位數(shù)皮摩爾級(jí)別的高親和力特異性結(jié)合IL-23受體，從而阻斷IL-23信號(hào)通路，但不影響IL-12通路，顯示出優(yōu)異的靶點(diǎn)選擇性。該藥物成功克服了多肽類藥物傳統(tǒng)面臨的生物利用度低、胃腸穩(wěn)定性差等開(kāi)發(fā)難題，實(shí)現(xiàn)了口服給藥條件下的高效系統(tǒng)性作用，為其臨床應(yīng)用奠定基礎(chǔ)。

圖3 JNJ-2113的結(jié)構(gòu)及分子式

圖片來(lái)源：Chemical book

在多項(xiàng)關(guān)鍵三期臨床試驗(yàn)中，JNJ-2113表現(xiàn)出顯著的療效與可靠的安全性。在ICONIC-LEAD研究中，接受200mg每日一次治療的患者在第16周時(shí)，有65%實(shí)現(xiàn)研究者總體評(píng)價(jià)（IGA）0/1，即皮損完全清除或幾乎清除，50%達(dá)到PASI 90緩解；至第24周，這些指標(biāo)進(jìn)一步上升至74%和65%，顯著優(yōu)于安慰劑組。

更值得關(guān)注的是，在ICONIC-ADVANCE 1和2試驗(yàn)中，該藥物直接對(duì)比已上市的TYK2抑制劑氘可來(lái)昔替尼，并在主要終點(diǎn)上表現(xiàn)出更優(yōu)療效，證實(shí)了其在口服制劑中的競(jìng)爭(zhēng)優(yōu)勢(shì)。此外，在間接對(duì)比中，其療效也優(yōu)于部分現(xiàn)有生物制劑及在研TYK2抑制劑，顯示出廣泛的治療潛力。

基于這些積極數(shù)據(jù)，強(qiáng)生已于2025年7月向美國(guó)FDA提交NDA，尋求批準(zhǔn)用于12歲及以上中重度斑塊狀銀屑病患者。一旦獲批，JNJ-2113將成為該領(lǐng)域首個(gè)具有口服給藥優(yōu)勢(shì)的肽類靶向藥物，極大提升治療便利性和患者生活質(zhì)量。

盡管強(qiáng)生尚未公布官方銷售預(yù)期，Protagonist預(yù)測(cè)該藥物在所有適應(yīng)癥上的年銷售峰值有望超過(guò)50億美元。僅在銀屑病領(lǐng)域，該藥就有望實(shí)現(xiàn)約35億美元的年度收入，并將成為全球首款口服型IL-23R抑制劑。更重要的是，它將為后續(xù)開(kāi)發(fā)環(huán)肽、含非天然氨基酸的多肽及多肽PROTAC等復(fù)雜分子奠定技術(shù)路徑。

04

結(jié)語(yǔ)

從生物制劑的精準(zhǔn)靶向，到小分子藥物的突破，再到口服肽類的創(chuàng)新探索，持續(xù)創(chuàng)新、聚焦臨床價(jià)值，終會(huì)在紅海中開(kāi)辟藍(lán)海。

參考資料
[1]https://www.gminsights.com/industry-analysis/psoriasis-treatment-market
[2]https://www.chemicalbook.com/Search.aspx?keyword=JNJ-2113
[3]華鑫證券研報(bào)
[4]各企業(yè)官網(wǎng)等

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