目前，HER2陽性早期乳腺癌（EBC）的標準治療方案是手術切除后給予1年曲妥珠單抗或含曲妥珠單抗和帕妥珠單抗雙靶向輔助治療[1]，但APHINITY和KATHERINE等研究結(jié)果表明，具有高復發(fā)風險的患者在H（P）單靶或雙靶標準輔助治療后仍面臨長期復發(fā)風險，約有10%-20%的患者5年內(nèi)出現(xiàn)腫瘤復發(fā)[2-4]。這可能是由于胞外結(jié)構域（ECD）截短型HER2受體不再能被抗體識別，或由于EGFR信號轉(zhuǎn)導的共激活，乳腺癌細胞對曲妥珠單抗產(chǎn)生耐藥[5]，從而影響其抗腫瘤療效。小分子TKI作用于胞內(nèi)酪氨酸激酶結(jié)構域，對抗體類藥物耐藥的腫瘤細胞可能對TKI治療仍保持敏感性[6]，可有效克服曲妥珠單抗耐藥，是治療HER2陽性乳腺癌的新選擇。

III期ExteNET研究[7-9]表明，HER2陽性EBC患者在完成曲妥珠單抗輔助治療1年內(nèi)序貫奈拉替尼強化治療可有效降低浸潤性疾病復發(fā)風險。在安全性方面，在沒有采取強制止瀉預防措施的情況下，腹瀉是奈拉替尼治療中觀察到的最常見的不良事件（AEs），3級腹瀉發(fā)生率為40%。CONTROL研究[10]中奈拉替尼2周劑量遞增組中≥3級腹瀉的發(fā)生率最低，僅13%，證明奈拉替尼強化輔助治療過程中采用劑量遞增方式給藥是防治腹瀉的有效策略。

本文為1例HER2陽性年輕女性乳腺癌患者，術前腋窩淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，經(jīng)過6周期TCbHP方案的新輔助治療，術后評估病理不完全緩解，為臨床高復發(fā)風險人群，因此推薦該患者術后強化輔助治療?？紤]到奈拉替尼腹瀉發(fā)生率較高嚴重影響了患者用藥的依從性，因此采用奈拉替尼的美國食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）說明書[11]和國際指南[12]均建議的奈拉替尼“2周劑量遞增”方案進行初始給藥，患者從2025年4月9日起口服奈拉替尼輔助強化治療，給藥方案：3+4+6劑量遞增給藥：第一周3片/天，腹瀉4-5次/天，腹瀉AE評級1級，口服洛哌丁胺后腹瀉2-3次/天。第二周4片/天，每天出現(xiàn)腹瀉2-3次，第三周開始6片/天，腹瀉保持在3-4次/天，可耐受。通過3+4+6劑量遞增給藥患者對奈拉替尼明顯耐受增加，依從性良好，目前，患者的病情保持穩(wěn)定，整體狀況良好。臨床繼續(xù)采用奈拉替尼（漢奈佳）強化輔助治療1年。

病例分享專家簡介

郝悅彤 醫(yī)生

• 遼寧省腫瘤醫(yī)院乳腺外科一病區(qū)醫(yī)師

• 畢業(yè)于中國醫(yī)科大學

• 腫瘤學碩士乳腺外科方向

病例點評專家簡介

張鑫豐教授

• 乳腺外科副主任，主任醫(yī)師，腫瘤學博士，碩導

• 美國哈佛大學附屬醫(yī)療中心訪問學者

• 加州大學洛杉磯分校及Cedars Sinai醫(yī)療中心訪問學者

• 中國抗癌協(xié)會乳腺癌專業(yè)委員會委員

• 中華醫(yī)學會乳腺腫瘤學組青年委員

• 中國醫(yī)藥教育協(xié)會乳腺分會沈陽學組委員

• 中國初級衛(wèi)生保健基金會乳腺腫瘤專委會常委

• 中國婦幼保健協(xié)會青委會委員

• 遼寧省生命科學學會乳腺疾病微創(chuàng)診斷及治療專業(yè)委員會青委會副主任委員

• 遼寧省生命科學學會乳腺疾病微創(chuàng)診斷及治療專業(yè)委員會常務委員

• 遼寧省生命科學學會乳房修復與再造專業(yè)委員會常務委員

• 遼寧省醫(yī)學會整形外科學分會青年委員

• 沈陽市抗癌協(xié)會乳腺癌專業(yè)委員會主任委員

• 沈陽市醫(yī)學會乳腺外科學分會副主任委員

• 沈陽市醫(yī)師協(xié)會乳腺外科學分會副主任委員

病例介紹

患者：女，年齡34歲，未絕經(jīng)。

主訴：因發(fā)現(xiàn)“右乳腫物一月”于2024年3月入院。

家族史：否認家族性腫瘤病史及其他遺傳病史。

既往史：平素身體健康；否認傳染病史；預防接種史不詳；強直性脊柱炎10年；否認藥物（食物）過敏史；否認血制品輸注史；無手術史；無外傷史；否認放射性物質(zhì)接觸史；口服中藥2年，停藥10年。

現(xiàn)病史：患者2024年2月無意中觸及右乳外上一約玻璃球大小腫物，質(zhì)實，邊界不清，活動度差。就診外院行彩超提示：右乳低回聲BI-RADS 4B類。腫物未明顯變化，近日就診我院門診行彩超等檢查，考慮惡性腫瘤。

查體：一般狀態(tài)可，神清語明，皮膚及黏膜無蒼白，淺表未及腫大淋巴結(jié)，心肺腹未聞及確切異常。

?？撇轶w：雙乳大小、形態(tài)對稱，自然下垂，雙側(cè)乳腺皮膚未見明顯紅腫。雙側(cè)乳頭位于同一水平，未見明顯變形、凹陷、溢液。右乳外上方可觸及一3.0*3.0cm實性腫塊，質(zhì)硬，邊界不清，活動度差。右腋下可觸及1.5*1.5cm單個活動淋巴結(jié)。左側(cè)乳房未觸及腫物、左腋下及雙側(cè)鎖骨上未觸及腫大淋巴結(jié)。

輔助檢查：

? 乳腺彩超：

1、右側(cè)乳腺相當于9點鐘方向距乳頭約39.0mm腺體層內(nèi)見范圍約42.5*47.3*21.8mm不均質(zhì)回聲區(qū)，形態(tài)不規(guī)則，邊界不清晰，內(nèi)見豐富血流信號。其旁見大小約7.3*5.5mm低回聲區(qū)，形態(tài)欠規(guī)則，邊界欠清晰，內(nèi)見強光點，內(nèi)見少許血流信號。

2、右側(cè)腋下見大小約31.0*15.8mm淋巴結(jié)影像，無正常淋巴門結(jié)構，形態(tài)尚規(guī)則，邊界尚清晰，內(nèi)見豐富血流信號。

超聲提示：右側(cè)乳腺實性腫塊：BI-RADS 4C類；右側(cè)腋下淋巴結(jié)腫大。

圖1 乳腺彩超結(jié)果（2024-03-01）

? 乳腺鉬靶

1、雙側(cè)乳腺實質(zhì)呈不均勻致密型。

2、右乳外上象限可見稍高密度腫塊（斷層所示CC位22/66、MLO位12/68），邊緣分葉，大小約27mm*21mm。右乳外上象限可見多發(fā)細小多形性鈣化灶。局部呈簇狀分布。右乳中外象限似可見稍高密度小腫塊（斷層所示CC位33/66、MLO位21/68），長徑約6mm。

鉬靶提示：右乳外上象限腫塊伴微鈣化，右乳外上象限成簇狀鈣化灶，BI-RADS 4C類

圖2 乳腺DR結(jié)果（2024-02-29）

? 乳腺核磁共振（MRI）：

1、右乳外側(cè)象限見T2WI稍高信號腫物，大小約31mm*25mm*33mm，形態(tài)不規(guī)則，邊緣分葉；內(nèi)部強不均勻，TIC曲線初始呈快速強化，延遲期呈平臺型；DWI呈高信號，ADC值為0.000811mm2/s。右腋窩見腫大淋巴結(jié)。

MRI提示：右乳外側(cè)象限腫塊及多處非腫塊樣強化，BI-RADS 5類；右腋窩淋巴結(jié)腫大。

圖3 乳腺MRI結(jié)果（2024-03-04）

? 穿刺病理：

右乳病理診斷：右乳浸潤性癌（非特殊型，組織學分級III級）

免疫組化：ER約5%弱（+），PR（-），C-erbB-2（3+），Ki-67熱點區(qū)約60%（+），GATA-3（+），P63（-），CK5/6（-）

右腋下病理診斷：右腋下，乳腺癌轉(zhuǎn)移

免疫組化：ER（-），PR（-），C-erbB-2（3+），Ki-67熱點區(qū)約60%（+），GATA-3（+）

圖4 右側(cè)腫塊穿刺病理（2024-03-04）

? 實驗室檢查：血常規(guī)（白細胞、中性粒細胞計數(shù)、血紅蛋白、血小板）及心肺功能正常，腫瘤指標（CEA、CA125、CA153、CA199）均未見異常。生化天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶/丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶：2.22，略高。

臨床診斷：右乳惡性腫瘤，外側(cè) cT2N1M0，IIb期；右腋下淋巴結(jié)繼發(fā)惡性腫瘤。

治療經(jīng)過

一、術前新輔助治療

2024年3月11日起行TCbHP*6新輔助化療，具體用藥：多西他賽75mg/m2，卡鉑500mg，曲妥珠單抗注射液（首劑 8mg/kg、維持6mg/kg），帕妥珠單抗注射液（首劑840mg，維持420mg）。

彩超評估如下：

療效評估：PR

二、手術治療

2024年7月22日行右乳癌改良根治術，術后病理診斷：右乳新輔助化療后標本，見少量浸潤性殘留，符合Miller-Payne分級：G4，未見確切脈管神經(jīng)侵犯。

淋巴結(jié)未見轉(zhuǎn)移癌0/18伴化療后反應（右水平一0/12，一枚淋巴結(jié)見確切化療后反應；右水平二0/6）

【備注】殘留癌細胞極少，經(jīng)深切后僅剩單個細胞

免疫組化：ER（-）PR（-）C-erbB-2（極個別細胞3+）Ki-67 20%（+）

三、術后輔助治療

患者新輔助評效為非病理完全緩解（non-pCR），按照2025年“《中國抗癌協(xié)會乳腺癌診治指南與規(guī)范(2025年版)》”和“《中國臨床腫瘤學會(CSCO)乳腺癌診療指南2025》”，推薦患者術后行恩美曲妥珠單抗（T-DM1）治療?；颊咭騻€人原因放棄使用T-DM1。

維持原方案，給予放療+曲妥珠單抗聯(lián)合帕妥珠單抗治療等綜合治療1年。

四、強化輔助治療

該患者年齡為34周歲，術前腋窩淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，術后病理示non-pCR，為臨床高復發(fā)風險人群，因此推薦該患者術后強化輔助治療。

患者2025年3月21日HP治療滿一年，2025年4月9日起口服奈拉替尼輔助強化治療。

給藥方案：3+4+6劑量遞增給藥。

第一周3片/天，腹瀉4-5次/天，腹瀉AE評級1級，口服洛哌丁胺后腹瀉2-3次/天。第二周4片/天，每天出現(xiàn)腹瀉2-3次，第三周開始6片/天，腹瀉保持在3-4次/天，可耐受。

2025年5月中旬化驗提示，ALT為267U/L，高于正常值6倍，AST為95U/L，高于正常值2倍?；颊咄Ｋ?周并口服保肝藥，復查肝功能正常后重新用藥，劑量為5片/天維持一周，次周后恢復至足劑量，6片/天并維持至今。

專家點評

HER2陽性早期乳腺癌（EBC）的標準治療方案是手術切除后化療聯(lián)合1年曲妥珠單抗或含曲妥珠單抗和帕妥珠單抗雙靶向輔助治療[1]，但伴高復發(fā)因素患者術后經(jīng)輔助治療后仍面臨復發(fā)風險[13-15]，輔助治療需求未充分滿足。在現(xiàn)有治療基礎上進一步降低HER2陽性EBC患者的復發(fā)風險，保證患者高質(zhì)量生活狀態(tài)的長期生存，是當前臨床治療的目標。聯(lián)合具有曲妥珠單抗互補活性的其他抗HER2藥物強化輔助治療或為解決方案。

奈拉替尼是口服HER1/2/4不可逆性抑制劑，通過與HER1/2/4的ATP結(jié)合域共價結(jié)合，抑制ErbB家族蛋白磷酸化和下游ERK、Akt通路活化[16]。奈拉替尼作為小分子TKI類藥物，相比大分子抗HER2單克隆抗體（曲妥珠單抗、帕妥珠單抗）和抗體藥物偶聯(lián)物（ADC如T-DM1）更容易穿透血腦屏障，也為預防中樞神經(jīng)系統(tǒng)（CNS）轉(zhuǎn)移帶來新的可能。

ExteNET研究（NCT00878709）是一項多中心、隨機、雙盲、安慰劑對照臨床III期研究，與安慰劑組相比，在結(jié)束曲妥珠單抗治療1年內(nèi)（≤1年）接受奈拉替尼治療的HR+患者，療效最為顯著（2年iDFS率95.3% vs 90.8%，絕對獲益4.5%，HR=0.49；5年iDFS率90.8% vs 85.7%，絕對獲益5.1%，HR=0.58）。高危復發(fā)風險患者（術后未達病理完全緩解）仍可從奈拉替尼輔助強化治療中獲益?；贓xteNET研究結(jié)果，眾多國內(nèi)外權威指南和共識推薦[1,17-18]，對于HER2陽性乳腺癌患者，特別伴有高危因素，考慮在曲妥珠單抗輔助治療后序貫奈拉替尼強化治療。

III期ExteNET研究[7-9]結(jié)果顯示，在沒有采取強制止瀉預防措施的情況下，腹瀉是奈拉替尼治療中觀察到的最常見的AE，3級腹瀉發(fā)生率為40%，4級腹瀉發(fā)生率<1%，因奈拉替尼相關腹瀉導致奈拉替尼停用和減量的比例分別為16.8%和26.4%。因為腹瀉導致很多患者依從性較差，無法完成治療。II期CONTROL（NCT02400476）研究[10]進一步探索了奈拉替尼強化輔助治療過程中采用預防性止瀉方式或劑量遞增方式防治腹瀉的策略，研究結(jié)果表明，通過劑量遞增給藥模式（奈拉替尼第1周：120 mg/d；第2周：160 mg/d；此后240 mg/d；洛哌丁胺按需使用）可有效降低奈拉替尼治療相關的腹瀉發(fā)生率。奈拉替尼劑量遞增組中≥3級腹瀉的發(fā)生率最低，僅13%。歐洲真實世界研究（RWS）ELEANOR[17]中44.4%患者使用低于240 mg起始劑量，并計劃逐步增加劑量。從較低劑量開始的患者≥3級腹瀉發(fā)生率較低僅為15.6%。基于CONTROL研究，F(xiàn)DA說明書和國際指南均建議奈拉替尼采用“2周劑量遞增”方案進行初始給藥，以有效降低腹瀉的發(fā)生率[10-11, 20-21]。

本例患者新輔助后non-pCR，術后HP雙靶一年后給予奈拉替尼強化治療，考慮到奈拉替尼最主要的AE為腹瀉，因此采用了2周劑量遞增方案給藥（3+4+6劑量遞增給藥），第一周腹瀉4-5次/天，第二周每天出現(xiàn)腹瀉2-3次，第三周腹瀉保持在3-4次/天，患者耐受良好?；颊邚?025年4月9日起口服奈拉替尼輔助強化治療，至今已經(jīng)5.5個月依從性良好。

隨著國內(nèi)外多個奈拉替尼真實世界研究的開展，未來將會有更多的奈拉替尼臨床使用經(jīng)驗，更多的乳腺癌患者將從奈拉替尼輔助強化治療中獲益。

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